✚ Fájdalom és fájdalomcsillapítás a reumatológiában
A mozgásszervi eredetű fájdalomról
A mozgásszervi fájdalom miatt orvoshoz forduló betegek száma világszerte évről-évre növekszik. A fejlett ipari államokban a lakosság egészét tekintve a krónikus mozgásszervi eredetű fájdalom prevalenciája 35% körül van (1). Ha az egyik leggyakoribb tünet együttest, a derékfájást vesszük alapul, akkor mértékadó statisztikák szerint a háziorvosi rendelőben megjelenő betegek esetében a felső légúti vírusfertőzések után a második leggyakoribb kórképről van szó (2). A mozgásszervi betegségekkel összefüggő fájdalom fontosságát részben gyakorisága részben pedig az indokolja, hogy a betegek életminőségét, mozgás- és munkaképességét alapvetően befolyásolja. A keresőképtelenséget okozó betegségek között hazánkban a harmadik helyen állnak a mozgásszervi kórképek illetve a rokkanttá minősítettek 10-12%-a reumatológiai kórképben (is) szenved (3). A fájdalom típusait és csoportosítását illetően az irodalom sem teljesen egységes. Az úgynevezett specifikus fájdalom az esetek jó részében magyarázható valamilyen, a hátérben azonosítható konkrét kórképpel, mint pl. az osteoarthritissel (OA) vagy rheumatoid arthritissel. A nem specifikus fájdalom viszont az esetek döntő többségében nem hozható közvetlen összefüggésbe egy adott anatómiai régió kimutatható rendellenességével vagy pedig jól definiált szisztémás kórképpel, gondoljunk csak a krónikus fájdalom szindrómában gyakran jelentkező kiterjedt fájdalom együttesekre vagy a fibromyalgia szindrómára (4). A fájdalom percepciójának mechanizmusát tekintve a spektrum a szervezetet ért ártalmas folyamat következtében fellépő nociceptív fájdalmon át az idegszövet károsodását vagy dysfunkcióját követő neuropathiás fájdalmon át a minden kimutatható ok nélkül fellépő idiopathiás fájdalomig terjed (4).
Krónikus fájdalom szindróma a reumatológiában
A krónikus fájdalom definíciója kissé önkényes és az irodalomban sem egységes: a heveny szövetsérülés megszűntét követően 1 hónapnál hosszabb ideig fennálló fájdalomtól a három hónapnál hosszabb ideig fennálló vagy visszatérő fájdalmon át a 6 hónapon túl is fennálló fájdalomig terjed. A krónikus fájdalom egyes statisztikák szerint átlagosan a felnőtt populáció felét érinti, ezen belül jelentős súllyal szerepel a mozgásszervi fájdalom (5). A krónikus fájdalom tulajdonképpen szindrómaként értelmezendő, ahol maga a fájdalom már alapvető adaptív biológiai szerepét elvesztette, gyakran kísérik vegetatív és psychés tünetek (pl. kimerültség, alvászavar, étvágytalanság, az ízérzékelés elvesztése, fogyás, libido csökkenés, székrekedés, neurózis, depresszió). Gyakran gondot jelent az organicus háttér nélküli, vagy a talált elváltozással teljes mértékben nem megmagyarázható krónikus fájdalom, illetve a psychogén tényezők által mediált fájdalom. A krónikus fájdalom, legyen az bármilyen eredetű, a személyiség tartós megváltozásához, „fájdalom-személyiség” kialakulásához vezethet. Említést kell még tennünk arról, hogy a tartósan fennálló fájdalom sok reumatológiai kórkép sajátossága (pl. RA, OA, discopathia), de ettől függetlenül nem egyezik meg a krónikus fájdalom szindrómával. Ezek esetében mindig fennáll a mechanikus illetve gyulladásos szöveti sérülés okozta nociceptív fájdalom, de sok esetben észlelhetők a krónikus fájdalom szindróma egyes tünetei is, ezért ilyenkor kevert típusú fájdalomról szokás beszélni. A fájdalom percepció új modellje szerint a fájdalom minden típusának kialakulásában szerepet játszik egy, a fájdalmat alapvetően generáló folyamat (sérülés, ischaemia, gyulladás stb.), melyet normális esetben a nociceptorok továbbítanak központi idegrendszer felé. Kóros esetben erre rakódhat rá az ingerküszöböt abnormálisan alacsonyra állító perifériás szenzitizáció ami allodyniához (nem fájdalmas stimulusok is fájdalmat váltanak ki) vagy hyperlagéziához (abnormálian fokozott fájdalom érzéshez) vezethet. Ehhez járulhat még hozzá a primer afferens neuronok ismételt vagy elhúzódó aktivitása következtében a gerincvelő hátsó szarvának szinapszisaiban kialakuló centrális szenzitizáció, mely a fájdalom elhúzódóvá válását és az anatómiailag érintett régión való túl terjedésé okozhatja. Mindezeken túlmenően a fájdalom megélését, az azzal való megküzdést egy sor kognitív és érzelmi faktor is befolyásolja (félelem, tévhitek, nyugtalanság, depresszió, iskolázottság, stressz, psychoszociális helyzet) mely kedvezőtlen esetben a fájdalom krónikussá és tünetből pathogenetikai alapfolyamattá válását eredményezheti (4).
A mozgásszervi eredetű fájdalomra általában jellemző hogy i) a mozgás, terhelés fokozza, nyugalomba helyezés csökkenti; ii) nyomás, ütögetés (pl. a gerinc esetében), mozgatás fokozza; iii) a fájdalmas terület lokális anesztetikummal való infiltrációja a fájdalmat csökkenti.
A mindennapi gyakorlat szempontjából talán hasznos lehet az a csoportosítás, mely a mozgásszervi fájdalom eredetét veszi alapul.
1. Degeneratív izületi betegséggel kapcsolatos fájdalom
Ide a perifériás izületek osteoarthritise (OA) okozta fájdalom, a sacoiliacalis izület degeneratív betegsége okozta derékfájás, a discus degeneráció következtében kialakult gerinc kisizületi osteoarthritissel összefüggő spondylosis és gerinccsatorna szűkület fájdalma tartozik. A perifériás OA fájdalmára az indítási jelleg, a hosszabb inaktivitás utáni bemozgatásra való csökkenés majd a nap végére való erősödés jellemző. A gerinc osteoarthritise a visszatérő nem specifikus derék- illetve hát- vagy nyakfájástól, a gerinccsatorna szűkülete esetén a neurogén claudicatióig terjed, de gyöki érintettség esetén az alsó vagy felső végtagba sugárzó fájdalom (lumboischialgia, cervicobrachialgia) is kialakulhat. A hétköznapi gyakorlatban hasznos lehet az úgynevezett vertebrális és radikuláris tünetcsoport ismerete. Előbbire jellemző a gerincfájdalom, a kóros (antalgiás) tartás és az ütögetési érzékenység, az utóbbira pedig az érintett ideggyök mentén való kisugárzás, zsibbadás, érzéketlenség, a jellemző mélyreflexek kiesése, az izomgyengeség és a nyújtási tünetek pozitivitása. A derékfájás időbeni lefolyása szerint megkülönböztethetünk akut (maximum 1 hétig tartó), szubakut (1 hét-3 hónap közötti időtartamig) és krónikus (3 hónapnál hosszabb ideig fennálló) formát, ez utóbbi az Egyesült Államokban a leggyakoribb krónikus fájdalomtípus, mely a felnőtt korú lakosság kétharmadában élete során legalább 1 alkalommal jelentkezik (6).
2. Metabolikus csontbetegségekkel kapcsolatos fájdalom
A csontritkulás, a hyperprathyreosis, osteomalatia, hyperthyreosis, a renalis osteodystrophia, osteogenesis imperfecta és a Paget kór által okozott fájdalomra az érintett csontok nyugalmi fájdalma mellett a gerinc esetén a terhelésre és mozgatásra jelentkező fájdalom és a kialakuló jellegzetes deformitások jellemzőek. A csonttömeg csökkenésével járó kórképekkel (osteoporosis, hyperparathyreosis, osteomalatia, renalis osteodystrophia) kapcsolatos fájdalmat részben a csigolyák magasságának fokozatos csökkenése okozta gerinc, mellkas és végtag deformitások okozta statikai inszufficiencia részben az ezen betegségekben igen gyakori csonttörések okozzák, a Paget kóros csontfájdalom pedig a csont szerkezetének kóros átépülésével, a kialakult deformitásokkal, egyes idegek kompressziós neuropathiájával hozható összefüggésbe.
3. Lágyrész rheumatizmusok, nem artikuláris fájdalom szindrómák
Ide sorolhatók az inak, inhüvelyek, nyálkatömlők, szalagok, izmok bőnyék különféle, többnyire gyulladásos megbetegedései okozta fájdalmak illetve az alagút szindrómák és a fibromyalgia is. Ezen betegségekre a lokális és regionális fájdalom elrendeződés és neurogén mechanizmusok által is mediált illetve sok esetben psychés komponensekkel és alvászavarral is színezett fájdalom a jellegzetes.
4. Gyulladásos eredetű fájdalom
Ide tartozik az autoimmun betegségekkel és az immunmediált gyulladásos izületi betegségekkel (a reumatoid arthritissel /RA/, spondylarthritis ankylopoeticaval /SPA/), illetve a gyulladásos stádiumban lévő osteoarthritissel (OA) valamint az infektív folyamatokkal kapcsolatos fájdalom. Erre a fájdalom típusra elsősorban a nyugalomban is jelentkező fájdalom és az érintett izületek hosszantartó reggeli merevsége jellemző.
A mozgásszervi fájdalom terápiás stratégiájáról
A mozgásszervi eredetű fájdalom terápiás stratégiájának kiválasztásában nagy súllyal esik latba az a megfigyelés, hogy, hogy az esetek nem jelentéktelen részében az akut fájdalom krónikussá válhat. A leggyakoribb fájdalom típust, a derékfájdalmat alapul véve, több tanulmány is alátámasztja, hogy az akut, nem specifikus derékfájással jelentkező betegek jelentős részénél a derékfájás krónikussá válik. Egy nagy beteganyagot felölelő vizsgálat adatai szerint a betegeknek csak 21%-a számolt be a fájdalom 3 hónapon beüli megszűnéséről és csak 25%-uk derékfájása oldódott meg egy éven belül (7). Valószínűleg helyesnek tekinthető az a megállapítás, hogy az akut fájdalom megfelelő kezelésével sok esetben megelőzhető a krónikussá válás. Ugyanezen okból fontos bizonyos rizikó faktorok ismerete, melyek fennállása a krónikussá válás fokozott veszélyével jár (1. ábra). Talán a legfontosabb törekvés az akut fájdalom és a krónikus fájdalom lehetőségét magában hordozó betegségek adekvát kezelése. Fontos a beteg adekvát felvilágosítása a várható kimenetelről és a gyógyulás esélyéről, valamint a diagnosztikus vizsgálatok legszükségesebb minimumra való korlátozása (4).
A fájdalomcsillapítás módszerei a reumatológiában
I. Non-farmakológiai módszerek
Talán a medicina egyik területén sincs akkora jelentősége a fizikai erőkkel történő gyógyításnak, mint a reumatológiában. A gyulladt izületek fájdalma csökkenthető a különféle hűsítő borogatásokkal, hűvös vizes leöntésekkel, hideg iszap illetve előre elkészített ún. kryogélek helyi alkalmazásával. A degeneratív izületi betegségek esetén hyperaemizáló hatású pakolásokat alkalmazva fokozható az érintett izületek vérellátása, és csökenthető azok fájdalma.
A különféle fizikoterápiás módszerek széles tárházával rendelkezünk. A leggyakrabban használt módszerek közé a galvánáram és hydrogalván kezelés, a különféle iontoforézisek, a diadinamikus áram, az interferencia áram, az ultrahang és a nagyfrekvenciás elektroterápiás kezelések tartoznak (8). A diadinamikus és a galvánáram analgetikus, hyperaemizáló hatását (9,10) a hydrogalván kezelések a termális ásványvíz jótékony gyógyhatásával, az iontoforézisek pedig a bejuttatott gyógyszer hatásával ötvözik (11,12). Az interferencia árammal való kezelés a szöveti keringés javítása és a fájdalmasan összehúzódó izomzat görcsének oldása révén fejti ki fájdalomcsillapító hatását (13). Az ultrahang kezelés analgetikus hatásának alapja a szöveti keringés javítása, az endogén hőképződés és a szöveti „mikromasszázs”(14). A nagyfrekvenciás kezelések lényege az endogén hőképződés, mely értágulattal és a helyi keringés javításával jár (15).
A transzkután és perkután elektromos ideg stimuláció (TENS, PENS) fájdalomcsökkentő hatását számos jól tervezett tanulmány tárgyalja annak mechanizmusaival együtt. Ez utóbbi két kezelési forma nemcsak a reumatológiai, hanem egyéb fájdalom szindrómák (postoperatív, tumoros, fogászati, neurológiai stb.) kezelésében is világszerte elterjedt (16)
A gyógyfürdő kezelések különböző mozgásszervi kórképekben észlelt fájdalomcsillapító hatását több közelmúltban megjelent közlemény támasztja alá (17,18).
Talán a legfontosabb fizikoterápiás kezelési módszerünk a gyógytorna, mely fájdalomcsillapító hatása mellett javítja a beteg aerob kapacitását, a járás dinamikáját, az izomerőt és végül de nem utolsó sorban a beteg életminőségét. Ennek részét képezik a különféle speciális fektetések, az egyes fájdalmas izületek kimozgatása, speciális trakciós és mobilizációs technikák, a szárazon és gyógyvízben végzett célzott tornagyakorlatok (19,20)
A különféle lágy lézerekkel való kezelés analgetikus hatását többen vizsgálták, ennek a kérdésnek lezárása egyelőre még várat magára. (21). Az alternatív medicina módszereinek (chiropraxis, akupunktúra, akupresszúra, moxibustió, speciális masszázsok, energia terápia, tradícionális rendszerek, test-lélektani módszerek, speciális diéták és étrend kiegészítők) szerepe a fájdalmas állapotok kezelésében egyre kiterjedtebb kutatás tárgyát képezi (22).
Egyre elterjedtebb a kognitív viselkedés terápia, mely különösen a krónikusan fennálló fájdalom kezelésében, a fájdalommal való megküzdésben van beteg segítségére és különösen hatékony ha gyógytornával is összeköthető (4).
Bizonyos inak, ín tapadási helyek (enthesisek), periartikuláris képletek krónikusan fennálló, makacs gyulladásai által okozott fájdalom jó eredménnyel befolyásolható terápiás röntgen besugárzással (23).
Tágabb értelemben tartoznak a fizikális módszerek közé a döntően az infektív eredetű gerincbetegségek és a kompressziós csigolyatörések átmeneti kezelésére alkalmazott immobilizációs segédeszközök (gipszágy, különféle gerincfűzők).
II. Farmakológiai módszerek
a) A degeneratív és anyagcsere betegségekkel összefüggő fájdalmak csillapítása
A degeneratív betegségek gyógyszeres fájdalomcsillapításában első lépésként helyi bedörzsölőket, lokális nem steroid gyulladásgátló (NSAID) kenőcsöket, illetve orálisan egyszerű analgetikumokat (elsősorban paracetamol készítményeket) alkalmazunk akár centrális hatású analgetikummal kombinálva.
Az analgetikumok adásának célja a mechanikus fájdalom csökkentése, ezzel együtt a gyógytorna elvégzésének megkönnyítése. A paracetamol analgetikus hatása a központi idegrendszerben, elsősorban az agyban található ciclooxygenáz enzim 3-as variánsának (COX-3) gátlásán alapul (24). Nagyobb, analgetikumra nem megfelelően reagáló fájdalom esetén szóba jön az analgetikus dózisú (napi maximum1200 mg) ibuprofen illetve a gyenge opiátok (leggyakrabban tramadol, kodein esetleg dextrapropoxifen) adása is. A tramadol centrálisan Amennyiben a betegség gyulladásos tünetekkel jár, akkor indokolt lehet a szisztémás teljes dózisú NSAID-ok adása. Az NSAID-ok hatása ciklooxigenáz (COX) enzim gátlásán alapul és sorba rendezhetők biokémiai COX-1 és COX-2 specifitásuk alapján. A legszelektívebb NSAID-ok (coxibok) kifejlesztésétől a gastrointestinalis mellékhatások gyakoriságának csökkenését vártuk, amit több tanulmány is igazolt (25,26). Ezen vizsgálatok alapján az Amerikai Reumatológusok Kollégiuma (ACR) 2000-es ajánlásában a degeneratív eredetű fájdalmak kezelésére a specifikus COX-2 gátlókat ajánlja a második helyen a paracetamol után (27).
A szelektív COX-2 inhibitorok széles körű alkalmazása során számos nem várt mellékhatásra is fény derült. Kiderült, hogy a COX-2 szelektív NSAID szereket szedő betegnél a dyspepsiás panaszok fennmaradhatnak (ezt COX gátlás miatt fokozott 5-lipoxigenáz működéssel magyarázzák) (28); a hepatotoxicitás aránya COX-2 szedőknél csak valamivel kisebb mint a hagyományos NSAID-ok mellett (29) ; a COX-2 szelektív szerek renalis mellékhatásai pedig a nem szeletívekkel azonos gyakoriságúak és súlyosságúak (30). Emellett több vizsgálat (köztük a 2005 márciusában publikált APPROVe study) a coxibok cardiovasculáris és cerebrovasculáris rizikót fokozó hatását igazolta (31).
Eddigi adataink alapján valószínűsíthető, hogy mindent összevéve a COX-2 szelektív szerek nem tekinthetők lényegesen biztonságosabbnak a konvencionális NSAID-oknál. Nem sokkal kedvezőbb a helyzet a COX-2 gátlók költséghatékonyságát tekintve sem. Egy 2003-bn közzétett tanulmány adatai szerint a szelektív COX-2 inhibitorok csak azon betegekben költséghatékonyak akiknek előzetesen már volt gastrointestinalis vérzésük és rofecoxib esetén 76, celecoxib esetén 81 évnél idősebbek (32). A Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium szakmai protokolljának jelenleg érvényes állásfoglalása szerint mind a gyomor-bélrendszeri mind a szív- és érrendszeri rizikót figyelembe kell vennünk a NSAID-ok alkalmazásakor. Eszerint amennyiben nincs fokozott rizikó akkor hagyományos NSAID adható. Magas gyomor-bélrendszeri rizikó (idős kor, steroid szedés, vérzékenység, fekély, perforáció vagy vérzés az anamnézisben, gyulladásos rendszerbetegség) esetén COX-2 szelektív szer vagy hagyományos NSAID és protonpumpa gátló (PPI) együttes adása javasolt.. Magas szív- és érrendszeri kockázat (infarktus, kezeletlen magas vérnyomás, hyperlipidémia, cukorbetegség, dohányzás, cerebrovasculáris esemény az anamnézisben) esetén hagyományos NSAID és kis dózisú acetilszalicilsav (ASA) adandó. Amennyiben mind a szív- és érrendszeri mind a gyomor-bélrendszeri kockázat magas akkor mindkét típusú COX-gátló adását csak igen elővigyázatosan, csak a lehető legrövidebb ideig és ASA+PPI védelemben tanácsos megkísérelni.
Az anyagcsere betegségek (osteoporosis, hyperparathyreosis, osteomalatia, a csontok Paget kórja) fájdalmas szövődményeinek (így például a fájdalmas csigolykompressziók) gyógyszeres kezelése (az alapbetegség speciális kezelésén túlmenően) olyan szerek adásán alapul, melyek fájdalomcsillapító hatása gyors, effektív és a beteg mielőbbi mobilizációját is lehetővé teszi. Alapvetően az analgetikumok, NSAID-ok, a kalcitonin, a minor opiátok és az adjuváns szerek használandók erre a célra.
A fájdalom gyógyszeres csillapításának terén az utóbbi években jelentős szemléletváltás történt. Az ún. Limoge-konszenzus ajánlásaival megegyezően az egyéb gyógyszerekre refrakter fájdalmas állapotok kezelésében egyre inkább elfogadott az opiát analgetikumok alkalmazása a reumatológiában is (33). Hazánkban az opiátok reumatológiai gyakorlatban való alkalmazását a 38/2007 Eü.M. rendelet szabályozza. A jelenleg érvényes rendelkezések szerint degeneratív nagyízületi , illetve gerincbetegségek súlyos, más szerekkel nem befolyásolható fájdalmának kezelésére a reumatológus, ortopéd, traumatológus vagy idegsebész szakorvos vagy javaslatuk alapján - a javaslat keltétől számított hat hónapig - a háziorvos 90%-os térítéssel rendelhet bizonyos fentanyl (Durogesic 12 µg/h, 25µg/h, Fentanyl Hexal 25µg/h, Fentanyl Sandoz 25 µg/h, Fentenyl Ratiopharm 25µg/h, Matrifen 12 µg/h, 25µg/h, Sedaton 25µg/h tapasz) és oxycodon (Oxcontin 10 mg és 20 mg Retard tabl.) tartalmú készítményeket.
b) A lágyrész rheumatizmusok és nem artikuláris fájdalom szindrómák fájdalomcsillapítása
A regionális és szisztémás fájdalom szindrómák gyógyszeres kezelésében az egyszerű analgetikumok, NSAID-ok valamint a tramadol készítmények szintén használhatóak. Néhány speciális adjuváns szer alkalmazása azonban lényegesen elterjedtebb, mint a degeneratív állapotok esetében.
A krónikus fájdalom szindróma, a fibromyalgia szindróma kezelésére jól bevált adjuváns szereink az anxiolitikumok, a triciklikus antidepresszánsok (leggyakraban az amitriptilin) melyek a kísérő psychés komponensek enyhítésében illetve a megzavart alvásritmus helyreállításában is segítenek (34). Az anikonvulzív szerek (karbamazepin, fenitoin, gabapentin, pregabalin) hatékonyága leginkább a neuropathiás fájdalom illetve a centrális szenzitizációval gyaníthatóan együtt járó fájdalom szindrómák esetén várható (4).
A komplex, elsősorban neurogén mechanizmusok által mediált algodystrophia esetében a fenitoin származékok, a gabapentin, a kalcitonin, az alfa-1 és béta receptor blokkolók, a calcium-antagonisták, a pentoxyphyllin, a phynoxybenzamin, az intravénás biszfoszfonátok és a szisztémás kortikoszteroid lökés kezelés alkalmazásával is vannak kedvező tapasztalatok (35). Az algodystrophiás fájdalom miatt különféle gyógyszerekkel (guanethidin, reserpin, atropin, bretylium, lidocain) végzett intravénás regionális, valamint lokális anesztetikumokkal való perifériás ideg- és ganglion blokádok már a reumatológia és az aneszteziológia határterületi kérdéseihez tartoznak.
A különféle neurovaszkuláris kompressziós szindrómák (alagút szindrómák) és a fájdalmas triggerpontok kezelésében a mindennapi gyakorlatban jó hatásfokkal alkalmazzuk a lokális kortikosteroid-analgetikum infiltrációkat.
c) Fájdalomcsillapítás gyulladásos izületi betegségekben
Ezen betegségekben az aktív gyulladás által érintett képletek (izületek, ín tapadási helyek, gerinc, sacroiliacalis izület) fájdalma a gyulladásos folyamat megfékezésével befolyásolható. A gyakorlati tapasztalat szerint a NSAID-ok hatása gyakran nem elégséges, emiatt a klinikailag kiemelkedően hatékony kortikoszteroidok szisztémás és/vagy helyi alkalmazására kényszerülünk. A kortikoszteroidok kiterjedten, több támadásponton hatva csökkentik a gyulladásos reakciót. Gátolják a gyulladásos mediátorok (IL-1,IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFa, IFNg, GM-CSF, prosztaglandinok, leukotriének, nitrogén oxid) termelődését, az adhéziós molekulák (ICAM-1, ELAM-1) expresszióját, az antigén prezentáló sejtek és a lymphocták aktivitását, a neutrofil kemotaxist. Emellett fokozzák a lymphocyták és eozinofil sejtek apoptózisát, a lipokortin-1, a neutrális endopeptidáz, a plazminogén aktivátor inhibitor (PAI) valamint a vazokortin termelést is (36). Jelenleg a legpotensebb gyulladás gátló és immunszuppresszív szereink, azonban alkalmazhatóságukat a nagyszámú, tartós adás mellett szinte törvényszerűen kifejlődő mellékhatások korlátozzák. Alkalmazásukkor a kockázat/ haszon arányt fokozottan figyelembe kell venni és törekedni kell a lehető legrövidebb kezelési időre. A kortikoszteroidok alkalmazásakor figyelemmel kell lennünk a betegség jellegére és súlyosságára, a kezelés várható időtartamára, az optimális dózisra, az optimális készítményformára, az optimális alkalmazási módra, az ellenjavallatot képező kísérőbetegségekre és a szteroid spórolás lehetőségeire. A szteroidokat adhatjuk szisztémásan (orálisan vagy parenterálisan) illetve helyileg injekció (intraartikulárisan, lágyrész infiltráció) formájában, de külsőleg (kenőcs vagy fizikoterápia) is bejuttathatjuk őket. Fontos az alkalmazott dózis nagysága is. Alacsony dózist (<7,5 mg/nap prednisolon equivalens) adunk rheumatoid arthritis, inaktív szisztémás lupus erythematodes (SLE), polymyalgia rheumatica esetén. Közepes dózist (<1 mg/tskg prednisolon equivalens) lökéskezelésként illetve áthidaló kezelésként az úgynevezett bázisterápiás szerek indításakor azok hatásának kialakulásáig, magas dózist (>1 mg/tskg/nap prednisolon equivalens) pedig aktiv SLE-ben, vasculitisben alkalmazunk leggyakrabban. Az igen magas dózis (pulzuskezelés) leginkább életet veszélyeztető szövődmény (acut nephritises, vasculitises krízis) kezelésére szolgál, ilyenkor 250-1000 mg-ot is elérhet a napi dózis (37).
Tágabb értelemben a fájdalom csillapító gyógyszerek közé sorolhatók a rheumatoid arthritis és a szisztémás autoimmun kórképekben adott immunszuppresszív és cytosztatikus szerek, az infektív folyamatok miatt adott antibiotikumok, valamint a köszvényes roham kezelésében használt colchicin is.
III. Invazív beavatkozások
A különféle invazív fájdalomcsillapító módszerek alkalmazása már az aneszteziológia és a reumatológia határterületi kérdéseihez tartoznak és meghaladják ezen tanulmány kereteit. Csak példaként említhetők a teljesség igénye nélkül a spinalis stenosis és a discus hernia által okozott fájdalom kezelésére alkalmazható epidurális (ezen belül a lumbalis gerinc csatornába, a transzforaminálisan vagy caudálisan a sacralis szakaszba adott) steroid-lidocain injekció, az intervertebrális kisizületek lidocain infiltrációja, sacroiliacalis izületi fájdalom esetén az izület steroid-lidocain infiltrációja vagy az inrtadiscalis elektrotermális terápia (IDET) mely már az idegsebészeti beavatkozások tárgykörébe tartozik (38). Az algodystrophia kezelésében az intravénás regionális blokád, a ganglion blokádok illetve egyes perifériás idegek blokádjai a fájdalom ambulanciák praxisában nem számítanak már ritkaságnak.
Egyes alagút szindrómák-kompressziós neuropathiák kezelésében pontos anatómiai ismeretek ér jártasság birtokában szintén sikerrel alkalmazhatók egyes perifériás idegblokádok (pl. a n. suprascapuláris, plexus axilláris, plexus femoralis, n. isciadicus infiltrációja).
A különböző eredetű kompressziós csigolyatörésekkel kapcsolatos fájdalom kezelésében áttörést jelentett a különböző minimál invazív technikák (vertebroplasztika, ballon kyphoplasztika) megjelenése, melyek a fájdalomcsillapító hatáson túl a károsodott csigolya stabilitását is képesek biztosítani (38).
Irodalom
1. Bergman S, Herrström P, Högström K et al. Cchonic musculoskeletal pain, prevalence rates, and sociodemographic associations in a Swedish population study. J Rheumatol 2001; 28(6): 1369-1377.
2. Deyo RA, Weinstein JN. Low back pain.N Engl Med 2001; 344: 363-370.
3. Urbán Z. A transdermalis fentanyl gyakorlati alkalmazása nem daganatos, idült és intenzív mozgásszervi eredetű fájdalmak csillapításában. Osteol Közl 1996; 4:211-213.
4. Bergman S. Management of musculoskeletal pain. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007 Feb;21(1):153-66.
5. Haetzman M, Elliott AM, Smith BH, Hannaford P and Chambers WA. Chronic pain and the use of conventional and alternative therapy. Family Practice 2003; 20: 147–154.
6. Borenstein DG. Epidemiology, etiology, diagnostic evaluation, and treatment of low back pain. Curr Opin Rheumatol 1997;9:144-50.
7. Croft PR, Macfarlane GJ, Papageorgiu AC, et al. Outcome of low back pain in general practice: a prospective study. BMJ 1998; 316 (7141): 1356-1359.
8. Nathan PW, Wall PD. Treatment of post-herpetic neuralgia by prolonged electric stimulation. Br Med J. 1974 Sep 14;3(5932):645-7.
9. Wang WT, Olson SL, Campbell AH, Hanten WP, Gleeson PB. Effectiveness of physical therapy for patients with neck pain: an individualized approach using a clinical decision-making algorithm Am J Phys Med Rehabil. 2003 Mar;82(3):203-18
10. Kroeling P, Gross AR, Goldsmith CH; Cervical Overview Group.A Cochrane review of electrotherapy for mechanical neck disorders.Spine. 2005 Nov 1;30(21
11. Gunther V, Mur E, Kinigadner U, Miller C. Fibromyalgia--the effect of relaxation and hydrogalvanic bath therapy on the subjective pain experience.Clin Rheumatol. 1994 Dec;13(4):573-8.
12. Dakowicz A, Latosiewicz R. The value of iontophoresis combined with ultrasound in patients with the carpal tunnel syndrome. Rocz Akad Med Bialymst. 2005;50 Suppl 1:196-8.
13. Sadil V, Sadil S.[Electrotherapy] Wien Med Wochenschr. 1994;144(20-21):509-20.
14. Ansari NN, Ebadi S, Talebian S et al. A randomized, single blind placebo controlled clinical trial on the effect of continuous ultrasound on low back pain. Electromyogr Clin Neurophysiol. 2006 Nov;46(6):329-36.
15. Nadler SF, Weingand K, Kruse RJ. The physiologic basis and clinical applications of cryotherapy and thermotherapy for the pain practitioner.Pain Physician. 2004 Jul;7(3):395-9.
16. Poole D. Use of tens in pain management: part two--how to use tens. Nurs Times. 2007 Feb 20-26;103(8):28-9.
17. Pittler MH, Karagulle MZ, Karagulle M, et al. Spa therapy and balneotherapy for treating low back pain: meta-analysis of randomized trials. Rheumatology 2006;45:880-4.
18. Verhagen AP, de Vet HC, de Bie RA, et al. Balneotherapy for rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000518. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD000518.
19. Busanich BM, Verscheure SD. Does McKenzie therapy improve outcomes for back pain? J Athl Train. 2006 Jan-Mar;41(1):117-9.
20. Bronfort G, Haas M, Evans RL, Bouter LM. Efficacy of spinal manipulation and mobilization for low back pain and neck pain: a systematic review and best evidence synthesis. Spine J. 2004 May-Jun;4(3):335-56
21. Brosseau L, Robinson V, Wells G et al. Low level laser therapy (Classes I, II and III) for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD002049
22. Ostermann T, Zillmann H, Raak CK, Buessing A, Matthiessen PF. CAMbase - A XML-based bibliographical database on Complementary and Alternative Medicine (CAM).Biomed Digit Libr. 2007 Apr 3;4(1):2
23. Olivieri I, Barozzi L, Padula A. Enthesiopathy: clinical manifestations, imaging and treatment. Baillieres Clin Rheumatol. 1998 Nov;12(4):665-81.
24. Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Feb;72(2):85-7.
25. Silversein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal tixicity with celecoxib vs. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. (The CLASS study). JAMA-Express 2000; 284:1-189.
26. Bombardier C, Laine A, Reicin A, et al. For the VIGOR Study Group: Comparison of upper garstrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. NEJM 2000; 343: 1520-1529.
27. ACR Subcommitee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and the knee: 2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43:1905-1915.
28. Lanas A. Clinical experience with cyclooxygenase-2 inhibitors. Rheumatology (Oxford). 2002 Apr;41 Supp 1:16-22; discussion 35-42.
29. Teoh NC, Farrel GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liver Dis. 2003 May;7(2):401-13.
30. Eras J, Perazella MA. NSAIDs and the kidney revisited: are selective cyclooxygenase-2 inhibitors safe? Am J Med Sci 2001; 321 (3): 181-190.
31. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Emgl J Med 2005; 352:1092-1102.
32. Maetzel A, Krahn M, Naglie G. The cost effectiveness of rofecoxib and celecoxib in patients with osteoarthritis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;49:283-292.
33. Perrot S, Bannwarth B, Bertin P et al. Use of morphine in nonmalignant joint pain: the Limoges recommendations. The French Society for Rheumatology. Rev Rhum Engl Ed. 1999 Nov;66(11):571-6.
34. Kelemen J. A fibromyalgia kóreredete, előfordulása, tünettana, kórismézése és kezelése (Irodalmi áttekintés). LAM 2001;11 (1): 45-57.
35. van Laere M, Claessens M. The treatment of reflex sympathetic dystrophy syndrome: current concepts. Acta Orthop Belg. 1992;58 Suppl 1:259-61.
36. Buttgereit F, Saag KG, Cutolo M, da Silva JA, Bijlsma JW. The molecular basis for the effectiveness, toxicity, and resistance to glucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2005;34(1):14-21.
37. Morand EF. Corticosteroids in the treatment of rheumatologic diseases. Curr Opin Rheumatol. 2000 May;12(3):171-7.
38. Boswell MV, Trescot AM, Datta S, et al. Interventional techniques: evidence-based practice guidelines in the management of chronic spinal pain. Pain Physician. 2007 Jan;10(1):7-111.
A fájdalom krónikussá válásának rizikó tényezői:
• több, egymástól anatómiailag különálló helyen jelentkező fájdalom
• a fibromyalgiás tender pontok nyomásérzékenysége
• fáradékonyság
• szomatizáció
• alvászavar
• a szűkebb családban fennálló krónikus fájdalom
• alacsony iskolázottság és szociális státusz
• családi konfliktusok
• célneurózis
• konverzió
• depresszióra való hajlam
• szorongás
• csökkent fizikai aktivitás
• dohányzás
• elhízás
• bizonyos foglalkozások okozta egyoldalú terhelés.
A mozgásszervi fájdalom miatt orvoshoz forduló betegek száma világszerte évről-évre növekszik. A fejlett ipari államokban a lakosság egészét tekintve a krónikus mozgásszervi eredetű fájdalom prevalenciája 35% körül van (1). Ha az egyik leggyakoribb tünet együttest, a derékfájást vesszük alapul, akkor mértékadó statisztikák szerint a háziorvosi rendelőben megjelenő betegek esetében a felső légúti vírusfertőzések után a második leggyakoribb kórképről van szó (2). A mozgásszervi betegségekkel összefüggő fájdalom fontosságát részben gyakorisága részben pedig az indokolja, hogy a betegek életminőségét, mozgás- és munkaképességét alapvetően befolyásolja. A keresőképtelenséget okozó betegségek között hazánkban a harmadik helyen állnak a mozgásszervi kórképek illetve a rokkanttá minősítettek 10-12%-a reumatológiai kórképben (is) szenved (3). A fájdalom típusait és csoportosítását illetően az irodalom sem teljesen egységes. Az úgynevezett specifikus fájdalom az esetek jó részében magyarázható valamilyen, a hátérben azonosítható konkrét kórképpel, mint pl. az osteoarthritissel (OA) vagy rheumatoid arthritissel. A nem specifikus fájdalom viszont az esetek döntő többségében nem hozható közvetlen összefüggésbe egy adott anatómiai régió kimutatható rendellenességével vagy pedig jól definiált szisztémás kórképpel, gondoljunk csak a krónikus fájdalom szindrómában gyakran jelentkező kiterjedt fájdalom együttesekre vagy a fibromyalgia szindrómára (4). A fájdalom percepciójának mechanizmusát tekintve a spektrum a szervezetet ért ártalmas folyamat következtében fellépő nociceptív fájdalmon át az idegszövet károsodását vagy dysfunkcióját követő neuropathiás fájdalmon át a minden kimutatható ok nélkül fellépő idiopathiás fájdalomig terjed (4).
Krónikus fájdalom szindróma a reumatológiában
A krónikus fájdalom definíciója kissé önkényes és az irodalomban sem egységes: a heveny szövetsérülés megszűntét követően 1 hónapnál hosszabb ideig fennálló fájdalomtól a három hónapnál hosszabb ideig fennálló vagy visszatérő fájdalmon át a 6 hónapon túl is fennálló fájdalomig terjed. A krónikus fájdalom egyes statisztikák szerint átlagosan a felnőtt populáció felét érinti, ezen belül jelentős súllyal szerepel a mozgásszervi fájdalom (5). A krónikus fájdalom tulajdonképpen szindrómaként értelmezendő, ahol maga a fájdalom már alapvető adaptív biológiai szerepét elvesztette, gyakran kísérik vegetatív és psychés tünetek (pl. kimerültség, alvászavar, étvágytalanság, az ízérzékelés elvesztése, fogyás, libido csökkenés, székrekedés, neurózis, depresszió). Gyakran gondot jelent az organicus háttér nélküli, vagy a talált elváltozással teljes mértékben nem megmagyarázható krónikus fájdalom, illetve a psychogén tényezők által mediált fájdalom. A krónikus fájdalom, legyen az bármilyen eredetű, a személyiség tartós megváltozásához, „fájdalom-személyiség” kialakulásához vezethet. Említést kell még tennünk arról, hogy a tartósan fennálló fájdalom sok reumatológiai kórkép sajátossága (pl. RA, OA, discopathia), de ettől függetlenül nem egyezik meg a krónikus fájdalom szindrómával. Ezek esetében mindig fennáll a mechanikus illetve gyulladásos szöveti sérülés okozta nociceptív fájdalom, de sok esetben észlelhetők a krónikus fájdalom szindróma egyes tünetei is, ezért ilyenkor kevert típusú fájdalomról szokás beszélni. A fájdalom percepció új modellje szerint a fájdalom minden típusának kialakulásában szerepet játszik egy, a fájdalmat alapvetően generáló folyamat (sérülés, ischaemia, gyulladás stb.), melyet normális esetben a nociceptorok továbbítanak központi idegrendszer felé. Kóros esetben erre rakódhat rá az ingerküszöböt abnormálisan alacsonyra állító perifériás szenzitizáció ami allodyniához (nem fájdalmas stimulusok is fájdalmat váltanak ki) vagy hyperlagéziához (abnormálian fokozott fájdalom érzéshez) vezethet. Ehhez járulhat még hozzá a primer afferens neuronok ismételt vagy elhúzódó aktivitása következtében a gerincvelő hátsó szarvának szinapszisaiban kialakuló centrális szenzitizáció, mely a fájdalom elhúzódóvá válását és az anatómiailag érintett régión való túl terjedésé okozhatja. Mindezeken túlmenően a fájdalom megélését, az azzal való megküzdést egy sor kognitív és érzelmi faktor is befolyásolja (félelem, tévhitek, nyugtalanság, depresszió, iskolázottság, stressz, psychoszociális helyzet) mely kedvezőtlen esetben a fájdalom krónikussá és tünetből pathogenetikai alapfolyamattá válását eredményezheti (4).
A mozgásszervi eredetű fájdalomra általában jellemző hogy i) a mozgás, terhelés fokozza, nyugalomba helyezés csökkenti; ii) nyomás, ütögetés (pl. a gerinc esetében), mozgatás fokozza; iii) a fájdalmas terület lokális anesztetikummal való infiltrációja a fájdalmat csökkenti.
A mindennapi gyakorlat szempontjából talán hasznos lehet az a csoportosítás, mely a mozgásszervi fájdalom eredetét veszi alapul.
1. Degeneratív izületi betegséggel kapcsolatos fájdalom
Ide a perifériás izületek osteoarthritise (OA) okozta fájdalom, a sacoiliacalis izület degeneratív betegsége okozta derékfájás, a discus degeneráció következtében kialakult gerinc kisizületi osteoarthritissel összefüggő spondylosis és gerinccsatorna szűkület fájdalma tartozik. A perifériás OA fájdalmára az indítási jelleg, a hosszabb inaktivitás utáni bemozgatásra való csökkenés majd a nap végére való erősödés jellemző. A gerinc osteoarthritise a visszatérő nem specifikus derék- illetve hát- vagy nyakfájástól, a gerinccsatorna szűkülete esetén a neurogén claudicatióig terjed, de gyöki érintettség esetén az alsó vagy felső végtagba sugárzó fájdalom (lumboischialgia, cervicobrachialgia) is kialakulhat. A hétköznapi gyakorlatban hasznos lehet az úgynevezett vertebrális és radikuláris tünetcsoport ismerete. Előbbire jellemző a gerincfájdalom, a kóros (antalgiás) tartás és az ütögetési érzékenység, az utóbbira pedig az érintett ideggyök mentén való kisugárzás, zsibbadás, érzéketlenség, a jellemző mélyreflexek kiesése, az izomgyengeség és a nyújtási tünetek pozitivitása. A derékfájás időbeni lefolyása szerint megkülönböztethetünk akut (maximum 1 hétig tartó), szubakut (1 hét-3 hónap közötti időtartamig) és krónikus (3 hónapnál hosszabb ideig fennálló) formát, ez utóbbi az Egyesült Államokban a leggyakoribb krónikus fájdalomtípus, mely a felnőtt korú lakosság kétharmadában élete során legalább 1 alkalommal jelentkezik (6).
2. Metabolikus csontbetegségekkel kapcsolatos fájdalom
A csontritkulás, a hyperprathyreosis, osteomalatia, hyperthyreosis, a renalis osteodystrophia, osteogenesis imperfecta és a Paget kór által okozott fájdalomra az érintett csontok nyugalmi fájdalma mellett a gerinc esetén a terhelésre és mozgatásra jelentkező fájdalom és a kialakuló jellegzetes deformitások jellemzőek. A csonttömeg csökkenésével járó kórképekkel (osteoporosis, hyperparathyreosis, osteomalatia, renalis osteodystrophia) kapcsolatos fájdalmat részben a csigolyák magasságának fokozatos csökkenése okozta gerinc, mellkas és végtag deformitások okozta statikai inszufficiencia részben az ezen betegségekben igen gyakori csonttörések okozzák, a Paget kóros csontfájdalom pedig a csont szerkezetének kóros átépülésével, a kialakult deformitásokkal, egyes idegek kompressziós neuropathiájával hozható összefüggésbe.
3. Lágyrész rheumatizmusok, nem artikuláris fájdalom szindrómák
Ide sorolhatók az inak, inhüvelyek, nyálkatömlők, szalagok, izmok bőnyék különféle, többnyire gyulladásos megbetegedései okozta fájdalmak illetve az alagút szindrómák és a fibromyalgia is. Ezen betegségekre a lokális és regionális fájdalom elrendeződés és neurogén mechanizmusok által is mediált illetve sok esetben psychés komponensekkel és alvászavarral is színezett fájdalom a jellegzetes.
4. Gyulladásos eredetű fájdalom
Ide tartozik az autoimmun betegségekkel és az immunmediált gyulladásos izületi betegségekkel (a reumatoid arthritissel /RA/, spondylarthritis ankylopoeticaval /SPA/), illetve a gyulladásos stádiumban lévő osteoarthritissel (OA) valamint az infektív folyamatokkal kapcsolatos fájdalom. Erre a fájdalom típusra elsősorban a nyugalomban is jelentkező fájdalom és az érintett izületek hosszantartó reggeli merevsége jellemző.
A mozgásszervi fájdalom terápiás stratégiájáról
A mozgásszervi eredetű fájdalom terápiás stratégiájának kiválasztásában nagy súllyal esik latba az a megfigyelés, hogy, hogy az esetek nem jelentéktelen részében az akut fájdalom krónikussá válhat. A leggyakoribb fájdalom típust, a derékfájdalmat alapul véve, több tanulmány is alátámasztja, hogy az akut, nem specifikus derékfájással jelentkező betegek jelentős részénél a derékfájás krónikussá válik. Egy nagy beteganyagot felölelő vizsgálat adatai szerint a betegeknek csak 21%-a számolt be a fájdalom 3 hónapon beüli megszűnéséről és csak 25%-uk derékfájása oldódott meg egy éven belül (7). Valószínűleg helyesnek tekinthető az a megállapítás, hogy az akut fájdalom megfelelő kezelésével sok esetben megelőzhető a krónikussá válás. Ugyanezen okból fontos bizonyos rizikó faktorok ismerete, melyek fennállása a krónikussá válás fokozott veszélyével jár (1. ábra). Talán a legfontosabb törekvés az akut fájdalom és a krónikus fájdalom lehetőségét magában hordozó betegségek adekvát kezelése. Fontos a beteg adekvát felvilágosítása a várható kimenetelről és a gyógyulás esélyéről, valamint a diagnosztikus vizsgálatok legszükségesebb minimumra való korlátozása (4).
A fájdalomcsillapítás módszerei a reumatológiában
I. Non-farmakológiai módszerek
Talán a medicina egyik területén sincs akkora jelentősége a fizikai erőkkel történő gyógyításnak, mint a reumatológiában. A gyulladt izületek fájdalma csökkenthető a különféle hűsítő borogatásokkal, hűvös vizes leöntésekkel, hideg iszap illetve előre elkészített ún. kryogélek helyi alkalmazásával. A degeneratív izületi betegségek esetén hyperaemizáló hatású pakolásokat alkalmazva fokozható az érintett izületek vérellátása, és csökenthető azok fájdalma.
A különféle fizikoterápiás módszerek széles tárházával rendelkezünk. A leggyakrabban használt módszerek közé a galvánáram és hydrogalván kezelés, a különféle iontoforézisek, a diadinamikus áram, az interferencia áram, az ultrahang és a nagyfrekvenciás elektroterápiás kezelések tartoznak (8). A diadinamikus és a galvánáram analgetikus, hyperaemizáló hatását (9,10) a hydrogalván kezelések a termális ásványvíz jótékony gyógyhatásával, az iontoforézisek pedig a bejuttatott gyógyszer hatásával ötvözik (11,12). Az interferencia árammal való kezelés a szöveti keringés javítása és a fájdalmasan összehúzódó izomzat görcsének oldása révén fejti ki fájdalomcsillapító hatását (13). Az ultrahang kezelés analgetikus hatásának alapja a szöveti keringés javítása, az endogén hőképződés és a szöveti „mikromasszázs”(14). A nagyfrekvenciás kezelések lényege az endogén hőképződés, mely értágulattal és a helyi keringés javításával jár (15).
A transzkután és perkután elektromos ideg stimuláció (TENS, PENS) fájdalomcsökkentő hatását számos jól tervezett tanulmány tárgyalja annak mechanizmusaival együtt. Ez utóbbi két kezelési forma nemcsak a reumatológiai, hanem egyéb fájdalom szindrómák (postoperatív, tumoros, fogászati, neurológiai stb.) kezelésében is világszerte elterjedt (16)
A gyógyfürdő kezelések különböző mozgásszervi kórképekben észlelt fájdalomcsillapító hatását több közelmúltban megjelent közlemény támasztja alá (17,18).
Talán a legfontosabb fizikoterápiás kezelési módszerünk a gyógytorna, mely fájdalomcsillapító hatása mellett javítja a beteg aerob kapacitását, a járás dinamikáját, az izomerőt és végül de nem utolsó sorban a beteg életminőségét. Ennek részét képezik a különféle speciális fektetések, az egyes fájdalmas izületek kimozgatása, speciális trakciós és mobilizációs technikák, a szárazon és gyógyvízben végzett célzott tornagyakorlatok (19,20)
A különféle lágy lézerekkel való kezelés analgetikus hatását többen vizsgálták, ennek a kérdésnek lezárása egyelőre még várat magára. (21). Az alternatív medicina módszereinek (chiropraxis, akupunktúra, akupresszúra, moxibustió, speciális masszázsok, energia terápia, tradícionális rendszerek, test-lélektani módszerek, speciális diéták és étrend kiegészítők) szerepe a fájdalmas állapotok kezelésében egyre kiterjedtebb kutatás tárgyát képezi (22).
Egyre elterjedtebb a kognitív viselkedés terápia, mely különösen a krónikusan fennálló fájdalom kezelésében, a fájdalommal való megküzdésben van beteg segítségére és különösen hatékony ha gyógytornával is összeköthető (4).
Bizonyos inak, ín tapadási helyek (enthesisek), periartikuláris képletek krónikusan fennálló, makacs gyulladásai által okozott fájdalom jó eredménnyel befolyásolható terápiás röntgen besugárzással (23).
Tágabb értelemben tartoznak a fizikális módszerek közé a döntően az infektív eredetű gerincbetegségek és a kompressziós csigolyatörések átmeneti kezelésére alkalmazott immobilizációs segédeszközök (gipszágy, különféle gerincfűzők).
II. Farmakológiai módszerek
a) A degeneratív és anyagcsere betegségekkel összefüggő fájdalmak csillapítása
A degeneratív betegségek gyógyszeres fájdalomcsillapításában első lépésként helyi bedörzsölőket, lokális nem steroid gyulladásgátló (NSAID) kenőcsöket, illetve orálisan egyszerű analgetikumokat (elsősorban paracetamol készítményeket) alkalmazunk akár centrális hatású analgetikummal kombinálva.
Az analgetikumok adásának célja a mechanikus fájdalom csökkentése, ezzel együtt a gyógytorna elvégzésének megkönnyítése. A paracetamol analgetikus hatása a központi idegrendszerben, elsősorban az agyban található ciclooxygenáz enzim 3-as variánsának (COX-3) gátlásán alapul (24). Nagyobb, analgetikumra nem megfelelően reagáló fájdalom esetén szóba jön az analgetikus dózisú (napi maximum1200 mg) ibuprofen illetve a gyenge opiátok (leggyakrabban tramadol, kodein esetleg dextrapropoxifen) adása is. A tramadol centrálisan Amennyiben a betegség gyulladásos tünetekkel jár, akkor indokolt lehet a szisztémás teljes dózisú NSAID-ok adása. Az NSAID-ok hatása ciklooxigenáz (COX) enzim gátlásán alapul és sorba rendezhetők biokémiai COX-1 és COX-2 specifitásuk alapján. A legszelektívebb NSAID-ok (coxibok) kifejlesztésétől a gastrointestinalis mellékhatások gyakoriságának csökkenését vártuk, amit több tanulmány is igazolt (25,26). Ezen vizsgálatok alapján az Amerikai Reumatológusok Kollégiuma (ACR) 2000-es ajánlásában a degeneratív eredetű fájdalmak kezelésére a specifikus COX-2 gátlókat ajánlja a második helyen a paracetamol után (27).
A szelektív COX-2 inhibitorok széles körű alkalmazása során számos nem várt mellékhatásra is fény derült. Kiderült, hogy a COX-2 szelektív NSAID szereket szedő betegnél a dyspepsiás panaszok fennmaradhatnak (ezt COX gátlás miatt fokozott 5-lipoxigenáz működéssel magyarázzák) (28); a hepatotoxicitás aránya COX-2 szedőknél csak valamivel kisebb mint a hagyományos NSAID-ok mellett (29) ; a COX-2 szelektív szerek renalis mellékhatásai pedig a nem szeletívekkel azonos gyakoriságúak és súlyosságúak (30). Emellett több vizsgálat (köztük a 2005 márciusában publikált APPROVe study) a coxibok cardiovasculáris és cerebrovasculáris rizikót fokozó hatását igazolta (31).
Eddigi adataink alapján valószínűsíthető, hogy mindent összevéve a COX-2 szelektív szerek nem tekinthetők lényegesen biztonságosabbnak a konvencionális NSAID-oknál. Nem sokkal kedvezőbb a helyzet a COX-2 gátlók költséghatékonyságát tekintve sem. Egy 2003-bn közzétett tanulmány adatai szerint a szelektív COX-2 inhibitorok csak azon betegekben költséghatékonyak akiknek előzetesen már volt gastrointestinalis vérzésük és rofecoxib esetén 76, celecoxib esetén 81 évnél idősebbek (32). A Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium szakmai protokolljának jelenleg érvényes állásfoglalása szerint mind a gyomor-bélrendszeri mind a szív- és érrendszeri rizikót figyelembe kell vennünk a NSAID-ok alkalmazásakor. Eszerint amennyiben nincs fokozott rizikó akkor hagyományos NSAID adható. Magas gyomor-bélrendszeri rizikó (idős kor, steroid szedés, vérzékenység, fekély, perforáció vagy vérzés az anamnézisben, gyulladásos rendszerbetegség) esetén COX-2 szelektív szer vagy hagyományos NSAID és protonpumpa gátló (PPI) együttes adása javasolt.. Magas szív- és érrendszeri kockázat (infarktus, kezeletlen magas vérnyomás, hyperlipidémia, cukorbetegség, dohányzás, cerebrovasculáris esemény az anamnézisben) esetén hagyományos NSAID és kis dózisú acetilszalicilsav (ASA) adandó. Amennyiben mind a szív- és érrendszeri mind a gyomor-bélrendszeri kockázat magas akkor mindkét típusú COX-gátló adását csak igen elővigyázatosan, csak a lehető legrövidebb ideig és ASA+PPI védelemben tanácsos megkísérelni.
Az anyagcsere betegségek (osteoporosis, hyperparathyreosis, osteomalatia, a csontok Paget kórja) fájdalmas szövődményeinek (így például a fájdalmas csigolykompressziók) gyógyszeres kezelése (az alapbetegség speciális kezelésén túlmenően) olyan szerek adásán alapul, melyek fájdalomcsillapító hatása gyors, effektív és a beteg mielőbbi mobilizációját is lehetővé teszi. Alapvetően az analgetikumok, NSAID-ok, a kalcitonin, a minor opiátok és az adjuváns szerek használandók erre a célra.
A fájdalom gyógyszeres csillapításának terén az utóbbi években jelentős szemléletváltás történt. Az ún. Limoge-konszenzus ajánlásaival megegyezően az egyéb gyógyszerekre refrakter fájdalmas állapotok kezelésében egyre inkább elfogadott az opiát analgetikumok alkalmazása a reumatológiában is (33). Hazánkban az opiátok reumatológiai gyakorlatban való alkalmazását a 38/2007 Eü.M. rendelet szabályozza. A jelenleg érvényes rendelkezések szerint degeneratív nagyízületi , illetve gerincbetegségek súlyos, más szerekkel nem befolyásolható fájdalmának kezelésére a reumatológus, ortopéd, traumatológus vagy idegsebész szakorvos vagy javaslatuk alapján - a javaslat keltétől számított hat hónapig - a háziorvos 90%-os térítéssel rendelhet bizonyos fentanyl (Durogesic 12 µg/h, 25µg/h, Fentanyl Hexal 25µg/h, Fentanyl Sandoz 25 µg/h, Fentenyl Ratiopharm 25µg/h, Matrifen 12 µg/h, 25µg/h, Sedaton 25µg/h tapasz) és oxycodon (Oxcontin 10 mg és 20 mg Retard tabl.) tartalmú készítményeket.
b) A lágyrész rheumatizmusok és nem artikuláris fájdalom szindrómák fájdalomcsillapítása
A regionális és szisztémás fájdalom szindrómák gyógyszeres kezelésében az egyszerű analgetikumok, NSAID-ok valamint a tramadol készítmények szintén használhatóak. Néhány speciális adjuváns szer alkalmazása azonban lényegesen elterjedtebb, mint a degeneratív állapotok esetében.
A krónikus fájdalom szindróma, a fibromyalgia szindróma kezelésére jól bevált adjuváns szereink az anxiolitikumok, a triciklikus antidepresszánsok (leggyakraban az amitriptilin) melyek a kísérő psychés komponensek enyhítésében illetve a megzavart alvásritmus helyreállításában is segítenek (34). Az anikonvulzív szerek (karbamazepin, fenitoin, gabapentin, pregabalin) hatékonyága leginkább a neuropathiás fájdalom illetve a centrális szenzitizációval gyaníthatóan együtt járó fájdalom szindrómák esetén várható (4).
A komplex, elsősorban neurogén mechanizmusok által mediált algodystrophia esetében a fenitoin származékok, a gabapentin, a kalcitonin, az alfa-1 és béta receptor blokkolók, a calcium-antagonisták, a pentoxyphyllin, a phynoxybenzamin, az intravénás biszfoszfonátok és a szisztémás kortikoszteroid lökés kezelés alkalmazásával is vannak kedvező tapasztalatok (35). Az algodystrophiás fájdalom miatt különféle gyógyszerekkel (guanethidin, reserpin, atropin, bretylium, lidocain) végzett intravénás regionális, valamint lokális anesztetikumokkal való perifériás ideg- és ganglion blokádok már a reumatológia és az aneszteziológia határterületi kérdéseihez tartoznak.
A különféle neurovaszkuláris kompressziós szindrómák (alagút szindrómák) és a fájdalmas triggerpontok kezelésében a mindennapi gyakorlatban jó hatásfokkal alkalmazzuk a lokális kortikosteroid-analgetikum infiltrációkat.
c) Fájdalomcsillapítás gyulladásos izületi betegségekben
Ezen betegségekben az aktív gyulladás által érintett képletek (izületek, ín tapadási helyek, gerinc, sacroiliacalis izület) fájdalma a gyulladásos folyamat megfékezésével befolyásolható. A gyakorlati tapasztalat szerint a NSAID-ok hatása gyakran nem elégséges, emiatt a klinikailag kiemelkedően hatékony kortikoszteroidok szisztémás és/vagy helyi alkalmazására kényszerülünk. A kortikoszteroidok kiterjedten, több támadásponton hatva csökkentik a gyulladásos reakciót. Gátolják a gyulladásos mediátorok (IL-1,IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFa, IFNg, GM-CSF, prosztaglandinok, leukotriének, nitrogén oxid) termelődését, az adhéziós molekulák (ICAM-1, ELAM-1) expresszióját, az antigén prezentáló sejtek és a lymphocták aktivitását, a neutrofil kemotaxist. Emellett fokozzák a lymphocyták és eozinofil sejtek apoptózisát, a lipokortin-1, a neutrális endopeptidáz, a plazminogén aktivátor inhibitor (PAI) valamint a vazokortin termelést is (36). Jelenleg a legpotensebb gyulladás gátló és immunszuppresszív szereink, azonban alkalmazhatóságukat a nagyszámú, tartós adás mellett szinte törvényszerűen kifejlődő mellékhatások korlátozzák. Alkalmazásukkor a kockázat/ haszon arányt fokozottan figyelembe kell venni és törekedni kell a lehető legrövidebb kezelési időre. A kortikoszteroidok alkalmazásakor figyelemmel kell lennünk a betegség jellegére és súlyosságára, a kezelés várható időtartamára, az optimális dózisra, az optimális készítményformára, az optimális alkalmazási módra, az ellenjavallatot képező kísérőbetegségekre és a szteroid spórolás lehetőségeire. A szteroidokat adhatjuk szisztémásan (orálisan vagy parenterálisan) illetve helyileg injekció (intraartikulárisan, lágyrész infiltráció) formájában, de külsőleg (kenőcs vagy fizikoterápia) is bejuttathatjuk őket. Fontos az alkalmazott dózis nagysága is. Alacsony dózist (<7,5 mg/nap prednisolon equivalens) adunk rheumatoid arthritis, inaktív szisztémás lupus erythematodes (SLE), polymyalgia rheumatica esetén. Közepes dózist (<1 mg/tskg prednisolon equivalens) lökéskezelésként illetve áthidaló kezelésként az úgynevezett bázisterápiás szerek indításakor azok hatásának kialakulásáig, magas dózist (>1 mg/tskg/nap prednisolon equivalens) pedig aktiv SLE-ben, vasculitisben alkalmazunk leggyakrabban. Az igen magas dózis (pulzuskezelés) leginkább életet veszélyeztető szövődmény (acut nephritises, vasculitises krízis) kezelésére szolgál, ilyenkor 250-1000 mg-ot is elérhet a napi dózis (37).
Tágabb értelemben a fájdalom csillapító gyógyszerek közé sorolhatók a rheumatoid arthritis és a szisztémás autoimmun kórképekben adott immunszuppresszív és cytosztatikus szerek, az infektív folyamatok miatt adott antibiotikumok, valamint a köszvényes roham kezelésében használt colchicin is.
III. Invazív beavatkozások
A különféle invazív fájdalomcsillapító módszerek alkalmazása már az aneszteziológia és a reumatológia határterületi kérdéseihez tartoznak és meghaladják ezen tanulmány kereteit. Csak példaként említhetők a teljesség igénye nélkül a spinalis stenosis és a discus hernia által okozott fájdalom kezelésére alkalmazható epidurális (ezen belül a lumbalis gerinc csatornába, a transzforaminálisan vagy caudálisan a sacralis szakaszba adott) steroid-lidocain injekció, az intervertebrális kisizületek lidocain infiltrációja, sacroiliacalis izületi fájdalom esetén az izület steroid-lidocain infiltrációja vagy az inrtadiscalis elektrotermális terápia (IDET) mely már az idegsebészeti beavatkozások tárgykörébe tartozik (38). Az algodystrophia kezelésében az intravénás regionális blokád, a ganglion blokádok illetve egyes perifériás idegek blokádjai a fájdalom ambulanciák praxisában nem számítanak már ritkaságnak.
Egyes alagút szindrómák-kompressziós neuropathiák kezelésében pontos anatómiai ismeretek ér jártasság birtokában szintén sikerrel alkalmazhatók egyes perifériás idegblokádok (pl. a n. suprascapuláris, plexus axilláris, plexus femoralis, n. isciadicus infiltrációja).
A különböző eredetű kompressziós csigolyatörésekkel kapcsolatos fájdalom kezelésében áttörést jelentett a különböző minimál invazív technikák (vertebroplasztika, ballon kyphoplasztika) megjelenése, melyek a fájdalomcsillapító hatáson túl a károsodott csigolya stabilitását is képesek biztosítani (38).
Irodalom
1. Bergman S, Herrström P, Högström K et al. Cchonic musculoskeletal pain, prevalence rates, and sociodemographic associations in a Swedish population study. J Rheumatol 2001; 28(6): 1369-1377.
2. Deyo RA, Weinstein JN. Low back pain.N Engl Med 2001; 344: 363-370.
3. Urbán Z. A transdermalis fentanyl gyakorlati alkalmazása nem daganatos, idült és intenzív mozgásszervi eredetű fájdalmak csillapításában. Osteol Közl 1996; 4:211-213.
4. Bergman S. Management of musculoskeletal pain. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007 Feb;21(1):153-66.
5. Haetzman M, Elliott AM, Smith BH, Hannaford P and Chambers WA. Chronic pain and the use of conventional and alternative therapy. Family Practice 2003; 20: 147–154.
6. Borenstein DG. Epidemiology, etiology, diagnostic evaluation, and treatment of low back pain. Curr Opin Rheumatol 1997;9:144-50.
7. Croft PR, Macfarlane GJ, Papageorgiu AC, et al. Outcome of low back pain in general practice: a prospective study. BMJ 1998; 316 (7141): 1356-1359.
8. Nathan PW, Wall PD. Treatment of post-herpetic neuralgia by prolonged electric stimulation. Br Med J. 1974 Sep 14;3(5932):645-7.
9. Wang WT, Olson SL, Campbell AH, Hanten WP, Gleeson PB. Effectiveness of physical therapy for patients with neck pain: an individualized approach using a clinical decision-making algorithm Am J Phys Med Rehabil. 2003 Mar;82(3):203-18
10. Kroeling P, Gross AR, Goldsmith CH; Cervical Overview Group.A Cochrane review of electrotherapy for mechanical neck disorders.Spine. 2005 Nov 1;30(21
11. Gunther V, Mur E, Kinigadner U, Miller C. Fibromyalgia--the effect of relaxation and hydrogalvanic bath therapy on the subjective pain experience.Clin Rheumatol. 1994 Dec;13(4):573-8.
12. Dakowicz A, Latosiewicz R. The value of iontophoresis combined with ultrasound in patients with the carpal tunnel syndrome. Rocz Akad Med Bialymst. 2005;50 Suppl 1:196-8.
13. Sadil V, Sadil S.[Electrotherapy] Wien Med Wochenschr. 1994;144(20-21):509-20.
14. Ansari NN, Ebadi S, Talebian S et al. A randomized, single blind placebo controlled clinical trial on the effect of continuous ultrasound on low back pain. Electromyogr Clin Neurophysiol. 2006 Nov;46(6):329-36.
15. Nadler SF, Weingand K, Kruse RJ. The physiologic basis and clinical applications of cryotherapy and thermotherapy for the pain practitioner.Pain Physician. 2004 Jul;7(3):395-9.
16. Poole D. Use of tens in pain management: part two--how to use tens. Nurs Times. 2007 Feb 20-26;103(8):28-9.
17. Pittler MH, Karagulle MZ, Karagulle M, et al. Spa therapy and balneotherapy for treating low back pain: meta-analysis of randomized trials. Rheumatology 2006;45:880-4.
18. Verhagen AP, de Vet HC, de Bie RA, et al. Balneotherapy for rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000518. Review. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD000518.
19. Busanich BM, Verscheure SD. Does McKenzie therapy improve outcomes for back pain? J Athl Train. 2006 Jan-Mar;41(1):117-9.
20. Bronfort G, Haas M, Evans RL, Bouter LM. Efficacy of spinal manipulation and mobilization for low back pain and neck pain: a systematic review and best evidence synthesis. Spine J. 2004 May-Jun;4(3):335-56
21. Brosseau L, Robinson V, Wells G et al. Low level laser therapy (Classes I, II and III) for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD002049
22. Ostermann T, Zillmann H, Raak CK, Buessing A, Matthiessen PF. CAMbase - A XML-based bibliographical database on Complementary and Alternative Medicine (CAM).Biomed Digit Libr. 2007 Apr 3;4(1):2
23. Olivieri I, Barozzi L, Padula A. Enthesiopathy: clinical manifestations, imaging and treatment. Baillieres Clin Rheumatol. 1998 Nov;12(4):665-81.
24. Botting R, Ayoub SS. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Feb;72(2):85-7.
25. Silversein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal tixicity with celecoxib vs. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. (The CLASS study). JAMA-Express 2000; 284:1-189.
26. Bombardier C, Laine A, Reicin A, et al. For the VIGOR Study Group: Comparison of upper garstrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. NEJM 2000; 343: 1520-1529.
27. ACR Subcommitee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and the knee: 2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43:1905-1915.
28. Lanas A. Clinical experience with cyclooxygenase-2 inhibitors. Rheumatology (Oxford). 2002 Apr;41 Supp 1:16-22; discussion 35-42.
29. Teoh NC, Farrel GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liver Dis. 2003 May;7(2):401-13.
30. Eras J, Perazella MA. NSAIDs and the kidney revisited: are selective cyclooxygenase-2 inhibitors safe? Am J Med Sci 2001; 321 (3): 181-190.
31. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Emgl J Med 2005; 352:1092-1102.
32. Maetzel A, Krahn M, Naglie G. The cost effectiveness of rofecoxib and celecoxib in patients with osteoarthritis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;49:283-292.
33. Perrot S, Bannwarth B, Bertin P et al. Use of morphine in nonmalignant joint pain: the Limoges recommendations. The French Society for Rheumatology. Rev Rhum Engl Ed. 1999 Nov;66(11):571-6.
34. Kelemen J. A fibromyalgia kóreredete, előfordulása, tünettana, kórismézése és kezelése (Irodalmi áttekintés). LAM 2001;11 (1): 45-57.
35. van Laere M, Claessens M. The treatment of reflex sympathetic dystrophy syndrome: current concepts. Acta Orthop Belg. 1992;58 Suppl 1:259-61.
36. Buttgereit F, Saag KG, Cutolo M, da Silva JA, Bijlsma JW. The molecular basis for the effectiveness, toxicity, and resistance to glucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2005;34(1):14-21.
37. Morand EF. Corticosteroids in the treatment of rheumatologic diseases. Curr Opin Rheumatol. 2000 May;12(3):171-7.
38. Boswell MV, Trescot AM, Datta S, et al. Interventional techniques: evidence-based practice guidelines in the management of chronic spinal pain. Pain Physician. 2007 Jan;10(1):7-111.
A fájdalom krónikussá válásának rizikó tényezői:
• több, egymástól anatómiailag különálló helyen jelentkező fájdalom
• a fibromyalgiás tender pontok nyomásérzékenysége
• fáradékonyság
• szomatizáció
• alvászavar
• a szűkebb családban fennálló krónikus fájdalom
• alacsony iskolázottság és szociális státusz
• családi konfliktusok
• célneurózis
• konverzió
• depresszióra való hajlam
• szorongás
• csökkent fizikai aktivitás
• dohányzás
• elhízás
• bizonyos foglalkozások okozta egyoldalú terhelés.
✚ A psoriasis körömtünetei, jelentőségük és kezelési lehetőségeik
Bevezetés
A psoriasis egy igen gyakori, krónikus gyulladásos bőrbetegség, mely Európában a lakosság körülbelül 1-2%-át érinti, így hazánkban kb. 150 000 psoriasisos beteg él, minden 100 emberből 1 vagy 2 érintett. A betegség bármely életkorban előfordulhat, ismertek csecsemőkorban kezdődő és 80 év felett induló esetek is. Számos vizsgálat kimutatta azonban, hogy a psoriasis tüneteinek kezdete leginkább két életkorra tehető: 15 és 20 éves kor, valamint 55 és 60 éves kor között (1).
A psoriasis poligénesen öröklődő betegség. Jelen tudásunk szerint legalább 10 génszakasz ismert, melyek psoriasisra hajlamosító géneket hordoznak (PSORS1-10) (2). A genetikai hajlamon túl számos környezeti tényező provokálhatja a klinikai tünetek kialakulását (3). Ilyen provokáló tényezők: pszichés stressz, téli hideg idő, a bőrt érő fizikai trauma, napégés, fertőzések (elsősorban felső légúti hurut, mandulagyulladás), gyógyszerallergiás reakció, bizonyos gyógyszerek szedése (egyes vérnyomáscsökkentők, Delagil, Lítium), alkohol, hormonális hatások, elhízás, anyagcsere-betegségek és a legutóbbi vizsgálatok szerint bizonyos psoriasis típusokban a dohányzás (4).
Az elmúlt 25 évben jelentősen megváltozott a psoriasis patogeneziséről alkotott elképzelésünk. Jelenleg a psoriasist a rheumatoid arthritishez és a gyulladásos bélbetegségekhez hasonlóan, az immun mediált gyulladásos kórképek (IMID, Immune Mediated Inflammatory Diseases) közé soroljuk, melyekben mind az adaptív (T sejt), mind a veleszületett immunválasz (dendritikus sejtek, neutrofilek) működése kórosan fokozott, többek között a nem kellően hatékony immun-regulációs mechanizmusok következtében (5,6,7).
A patogenezisről feltárt újabb adatok fényében megváltozott a betegség definíciója is, miszerint a psoriasis nem csupán a bőr megbetegedése, hanem egy komplex, szisztémás kórkép, melynek leggyakoribb klinikai manifesztációja a jellegzetes bőrgyulladás, de gyakori a köröm és ízületi érintettség, valamint a krónikus gyulladás következtében számos társuló betegség kísérheti, mint metabolikus szindróma, kardiovaszkuláris eltérések, egyéb immun-mediált kórképek (8).
Körömtünetek psoriasisban
A körömérintettség gyakoriságát psoriasisos bőrtünetekkel bíró betegekben nagy populációt érintő statisztikák 5%–50% közötti értékre teszik (9). A betegség hosszú ideje fennálló, súlyos bőrtünettel járó formái lényegesen gyakrabban szövődnek a körmök érintettségével. Annak a valószínűsége, hogy egy adott psoriasisos betegben élete során legalább egy alkalommal körömtünet fejlődik ki akár 80%–90% is lehet (9). A köröm psoriasissal rendelkező betegek 1%–5%-nak nincs bőrtünete, emiatt a psoriasis diagnózis is gyakran szenved késedelmet (10). Irodalmi adatok szerint a köröm érintettség psoriasis arthritis psoriaticaban (PsA), különösen annak distalis interphalangeális (DIP) ízületi érintettséggel járó formájában még gyakrabban, akár 80%-ban is előfordulhat (11).
A körömtünetek kialakulásának megértéséhez érdemes röviden átgondolni a köröm anatómiai felépítését. A köröm a bőr járulékos szerve, melynek alapvető feladata a körömperc védelme. Fő részei a mátrix, az ebből fejlődő körömlemez, az alatta elhelyezkedő körömágy és a körülötte található körömredők. A mátrix folyamatosan osztódó keratinocyták kis csoportja, mely a körömlemez növekedését szolgálja. Jórészt a hátsó (proximális) körömredő fedi, a hátsó körömredő alól kilátszó fehér félhold alakú sáv az úgynevezett lunula, melynek területe a még nem befejezett elszarusodás miatt fehér. A körömlemez fényt áteresztő, pigmentet nem tartalmazó szarulemez, melyben teljes elszarusodást mutató, megnyúlt, egymáshoz szorosan rendeződött, módosult keratinocyták helyezkednek el. A körömlemez körömágyhoz fixált része a kapillárisok áttűnése miatt rózsaszínű. A körömágy a körömperc hámjának körömlemez alatti része, mely szorosan rögzült a körömlemezhez (9). A körömágy hámja egészséges esetben nem mutat elszarusodást. Ezekből következően a psoriasisos körömtünetek két fő okból alakulhatnak ki, részben a mátrix keratinocytáinak, részben a körömágy keratinocytáinak psoriasisos gyulladása miatt. A mátrix érintettség jelei a körömlemezben fognak megnyilvánulni, míg a körömágy gyulladása a körömlemez alatt okoz tüneteket.
A mátrixban és következményesen a körömlemez szerkezetében látott elváltozásokat okozhatják a köröm pöttyözöttségét (pitting), fehér elszíneződését (leukonychia), a lunula területén kialakult vörös foltokat (red spots) és a lemez töredezettségét (onychorrhexis). A körömágy érintettsége esetén a köröm lemeze alatt alakul ki gyulladásos, hyperkeratótikus plakk, melynek során a következő klinikai elváltozásokat láthatjuk: a körömlemez részleges leválása (onycholysis), a köröm alatti szálkás bevérzések (splinter haemorrhages), az olajfolt tünet (oil drop) illetve az onychodystrophia (körömágy hyperkeratózis, a köröm megvastagodása) (9) (1. ábra).
A körömtünetek jelentősége
A köröm psoriasis jelentős életminőség romlást, pszichés terhet jelenthet a betegnek, bizonyos foglalkozások esetén kifejezetten nehezíti a beteg munkahelyi elhelyezkedési esélyeit. Ugyanakkor súlyos formái fájdalommal is járnak, gátolják a mindennapi munkavégzést (9,12). Az utóbbi évek epidemiológiai adatai és mikroanatómiai kutatásai a DIP ízületi PsA és a psoriasisos körömtünetek között sokkal szorosabb összefüggések igazoltak, mint azt korábban gondolni lehetett volna és ez tovább növelte a körömtünetek jelentőségét.(13).
Ahogyan azt már fentebb említettük, a csak bőrtünetekkel rendelkező psoriasisos betegek 1-50%-ánál érintettek a körmök, míg a PsA-ban is szenvedő betegek több mint 80%-ánál találunk körömérintettséget. Emellett kimutatott, hogy a PsA, különösen annak DIP ízületi érintettséggel járó formája szorosabb összefüggést mutat a köröm érintettséggel, mint a bőr psoriasisos tüneteivel (14). A DIP ízületek gyulladása az esetek többségében a körmök psoriasisával is együtt jár. A hajas fejbőr és az intergluteális/ perianális régiók psoriasisos bőrtünetei mellett a körömérintettség erős prediktív tényező a PsA kialakulására nézve (15). Fordított kapcsolat is fennáll, Wiliamson és mtsai eredményei szerint azok a betegek, akiknek köröm psoriasisa volt, nagyobb arányban szenvedtek PsA-ban, mint a csak bőrtünetekkel bíró betegek (16).
A DIP ízületi érintettséggel járó PsA és a psoriasisos körömtünetek megjelenése közötti szoros összefüggés hátterében, a disztális ujjperc, a DIP ízület és a köröm újonnan felismert funkcionális egysége áll. Ennek kiemelt fontosságú része az extensor ín, mely nem csupán a disztális phalanxon tapad, hanem tovább haladva, körülöleli részben a matrixort, részben egyes rostjai a köröm szarulemezében folytatódnak (16). Emellett mind a flexor mind pedig az extensor ín rostokat ad a DIP ízület tokjához körbefogva azt, a körömlemez pedig szintén kötőszövetes rostokkal tapad a csonthoz az alatta elhelyezkedő vékony zsírszöveten át. Ilyen módon egy bonyolult szerkezetű „enthesis szerv” jön létre, melynek elemei: a flexor és extensor ín, azok kollaterális rostjai, a DIP ízület tokja, a köröm, illetve a körmöt lehorgonyzó kötőszöveti rostok rendszere. A köröm tehát íntapadási helyül szolgál és nem csupán a bőr függelékeként fogható fel, hanem a DIP ízület „enthesis szervének” részeként is (16). A psoriasisos körömtünetek és a DIP ízületi PsA közötti kapcsolat miatt fokozott jelentőségű a betegeknél a körömtünetek észlelése, ezek fennállása esetén pedig fokozottan törekedni kell az esetlegesen fennálló, de csak rákérdezésre említett ízületi panaszok részletes kivizsgálására.
A köröm psoriasis kezelési lehetőségei
A köröm psoriasisban alkalmazott terápia kiválasztása igen nehéz feladat, ezért nagy kihívást jelent a kezelőorvos számára. A körömtünetek kezelése gyakran nem elég hatékony és emellett lassú, hosszadalmas folyamat is. A betegek felvilágosítása emiatt elengedhetetlen.
Meghatározó a terápia szempontjából a betegség kiterjedtsége, azaz csak egy, néhány, vagy az összes köröm érintett-e, és a körömtünetek mellett milyen a bőrtünetek súlyossága, valamint jelen van-e PsA is. A körömtünetek súlyosságának meghatározásában, és az alkalmazott terápia hatékonyságának megítélésében segít a NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) pontszám. Ennek meghatározása során a körmöket négy quadránsra osztjuk és a négy területen vizsgáljuk a mátrix, és körömágy elváltozásainak (1. táblázat) jelenlétét. Bármely matrix eltérés esetén max.1 pont, körömágy eltérések jelenléte esetén újabb 1 pontot adunk az adott területre, így egy köröm max. 8 pontot kaphat. Ezt a vizsgálatot valamennyi körmön elvégezzük és összeadjuk a pontokat.
A körmöt is érintő psoriasis kezelésében helyi és szisztémás beavatkozások jöhetnek szóba. A psoriasis középsúlyos-súlyos bőrtünetekkel, és/vagy PsA-val járó formáiban szükséges a szisztémás terápia alkalmazása, mely megfelelő hatású lehet a társultan gyakran megjelenő körömtünetekre is, míg az izolált körömtünetekkel és enyhe bőrtünetekkel jelentkező betegekben célzott helyi terápia nyújthat elsősorban segítséget a körömtünetek csökkentésére.
Helyi kezelés során a kortikoszteroidok kenőcs formában (önmagukban, vagy kombináltan), illetve intralézionálisan is alkalmazhatók. A D-vitamin analóggal (calcipotriol) kombinált betamethason napi kétszeri hosszas alkalmazása (3-9 hónap) klinikai vizsgálatokban ugyanolyan jó hatásúnak bizonyult, mint a kortikoszteroid önmagában történő használata (17). A kortikoszteroidok hosszas alkalmazása során tisztában kell lennünk a helyi mellékhatások megjelenésének lehetőségeivel is, melyről a beteget is részletesen fel kell világosítanunk. A helyi kezelésben fontos, hogy köröm mátrix tünetek esetén a proximális bőrredőbe kell dörzsölni a kenőcsöt, míg a körömágy tünetek jelenlétekor a körömlemez alá. Az intralézionálisan alkalmazott kortikoszteroid (triamcinolon) használata igen fájdalmas beavatkozás, de jó eredményt mutat mind a mátrix, mind a körömágy elváltozásaiban. Helyi érzéstelenítés mellett a köröm mátrix elváltozásaiban a proximális körömredőt injektáljuk, míg a körömágyat a laterális körömredők felől érhetjük el. Sajnos a hatás nem hosszantartó (2-9 hónap), ezért a beavatkozás ismétlése szükséges (17).
Bár a fényterápia (PUVA) továbbra is jelentős hányadát képviseli a kiterjedt bőrtüneteket mutató betegek terápiás lehetőségeinek, köröm psoriasisban való alkalmazása limitált, kevés klinikai vizsgálat történt vele. A PUVA alkalmazása során a betegek körömágy tünetei mutatnak elsősorban javulást (17).
Szisztémás terápia alkalmazására (cyclosporin, acitretin, methotrexat) középsúlyos-súlyos bőrtünetek egyidejű fennállása esetén van lehetőség, izolált körömtünetekben jelenleg nem indikált. Jelentős klinikai vizsgálatok bizonyították a cyclosporin A és acitretin alkalmazásának sikerességét bőrtünetekkel társult köröm psoriasisban. További javulás volt elérhető, amikor a szisztémás terápiát a már korábban említett kortikoszteroid helyi terápiával egészítették ki (17).
A fent említett terápiák mindegyike hosszantartó, gyakran a betegek számára nehézkesen kivitelezhető, vagy fájdalmas (intralézionális kezelés), a köröm teljes gyógyulása nehezen elérhető és a klinikai vizsgálatok eredményei sem egyértelműek a hatásosságot illetően. A biológiai válaszmódosító szerek bevezetése új dimenziót nyitott a pikkelysömörös betegek kezelésében. Bár a klinikai vizsgálatok elsősorban a bőr és/vagy ízületi tünetek javulását rögzítik, egyre több esetben a körömtünetek változását is vizsgálják a terápia alatt. Az egyik legelső multicentrikus vizsgálat egyikében 2x25 mg heti dózisban alkalmazott etanercept hatását vizsgálták a psoriasisos körömtünetek változásában. A nagyszámú psoriasisos beteg (708 beteg) 1 éves terápiája során a NAPSI átlag 57,5%-kal csökkent, továbbá a körömtünetekkel rendelkező betegek 32%-a teljesen tünetmentessé vált (17). A kezdeti eredmények szerint tehát a TNF-α blokkolók eredményesen alkalmazhatók nemcsak a köröm psoriasis tüneteinek csökkentésében, hanem azok megszüntetésében is.
Összefoglalás
A körömelváltozások változatos klinikai megjelenésűek, és igen gyakoriak psoriasisban, jelenlétük prediktív értékű lehet PsA kialakulására, mégis gyakran kicsiny jelentőséget tulajdonítunk ezeknek a tüneteknek. Ugyanakkor a betegek számára jelentős életminőség romlással jár a körmök elváltozása. Mindezekért nagyon fontos az első klinikai vizsgálattól kezdődően az alkalmazott terápia alatt is a körmök státuszának rögzítése. Mai napig nincsenek kidolgozott protokollok a tünetek kezelésére, és célzott klinikai vizsgálatok eredményei is csak korlátozottan állnak rendelkezésre. A legfrissebb adatok azonban kiváló eredményekről számolnak be a biológiai terápiás szerek esetében, ezért ezek reményteljes jövőt rajzolnak a köröm psoriasisban szenvedő betegek számára is.
Irodalomjegyzék
1. Szegedi A, Kiss F, Gaál J. Psoriasis napjainkban. Lege Artis Medicine 2008; (18) 2: 103-110.
2. Széll Márta: Immunmediált bőrgyógyászai multifaktoriális bőrbetegségek pathogenezisének genomikai és molekuláris biológiaia vizsgálata. MTA Doktora Pályázat 2009.
3. Langley RGB, Krueger GG, Griffiths CEM. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life. Annals of the Rheumatic Diseases 2005; 64: Suppl. 2 : ii18-ii23.
4. Gottlieb AB. Psoriasis: emerging therapeutic strategies. Nature Reviews. 2005; 4: 19-34.
5. Gyulai R, Kemény L. A pikkelysömör immunológiája: az alapkutatástól a betegágyig. Orvosi Hetilap 2006; 147 (46) 2213-2220.
6. Gyulai R, Kemény L. A psoriasis patogenezise és terápiája – az immunológiai folyamatok jelentősége. Háziorvos Továbbképző Szemle 2008; 13: 314-318.
7. Gaspari AA. Innate and adaptive immunity and the pathophysiology of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006; (54)3: 67-80.
8. Richlin C.: Psoriatic disease-from skin to bone. Nature Clin. Pract. 2007; 12, 698-705.
9. Jiaravuthisan M.M., Dasseville D., Vender R.B., Murphy F., Muhn C.Y.: Psoriasis of the nail: anatomy, pathology, clinical presentation, and a review of the literature on therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 2007; 57:1-27.
10. Van Laborde S, Scher R.K.: Developments in the treatment of nail psoriasis, melonychia striata, and onychomycosis. Dermatol Clin. 2000;18:37-46;
11. Lawry M.: Biological therapy and nail psoriasis. Dermatol Ther. 2007;20:60-67.
12. de Jong E.M.J.G., Seegers B.A.M.P.A., Gulinck M.K., Boezeman J.B.M., van de Kerkhof P.C.M.: Psoriasis of the nails associated with disability in a larger number of patients: results of a recent interview with 1,728 patients. Dermatology 1996;193(4):300-303.
13. Tan A.l., Benjamin M., Toumi H., Grainger A.J., Tanner S.F., Emery P., McGonagle D.: The relationship between the extensor tendon enthess and the nail in distal interphalangeal joint disease in psoriatic arthritis-a high-resolution MRI and histological study. Rheumatology 2007;46(2):253-256.
14. McGonagle D, Tan L.A., Benjamin M. The biomechanical link between skin and joint disease is psoriasis and psoriatic arthritis: what every dermatologist needs to know. Ann. Rheum. Dis. (2008) 67, 1-4.
15. Wilson F.C., Icen M., Crowson C.S.,Mcevoy M.T.,Gabriel S.E., Kremers H.M.: Incidence and Clinical Predictors of Psoriatic Arthritis in Patients With Psoriasis: A Population-Based Study.Arthritis Rheum. (2009) 61, 233-239.
16. Williamson L., Dalbeth N., Dockerty J.L., Gee B.C., Weatherall R., Wordsworthy B.P.: Extended report: nail disease in psoriatic arthritis-clinically important, potentially treatable and often overlooked. Rheumatology. 2004;43:790-794.
17. Reich K.: Approach to managing patients with nail psoriasis. J. European Academy of Dermatology and Venereology 2009; 23:15-21.
Dr. Szegedi Andrea
Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Bőrgyógyászati Klinika
A psoriasis egy igen gyakori, krónikus gyulladásos bőrbetegség, mely Európában a lakosság körülbelül 1-2%-át érinti, így hazánkban kb. 150 000 psoriasisos beteg él, minden 100 emberből 1 vagy 2 érintett. A betegség bármely életkorban előfordulhat, ismertek csecsemőkorban kezdődő és 80 év felett induló esetek is. Számos vizsgálat kimutatta azonban, hogy a psoriasis tüneteinek kezdete leginkább két életkorra tehető: 15 és 20 éves kor, valamint 55 és 60 éves kor között (1).
A psoriasis poligénesen öröklődő betegség. Jelen tudásunk szerint legalább 10 génszakasz ismert, melyek psoriasisra hajlamosító géneket hordoznak (PSORS1-10) (2). A genetikai hajlamon túl számos környezeti tényező provokálhatja a klinikai tünetek kialakulását (3). Ilyen provokáló tényezők: pszichés stressz, téli hideg idő, a bőrt érő fizikai trauma, napégés, fertőzések (elsősorban felső légúti hurut, mandulagyulladás), gyógyszerallergiás reakció, bizonyos gyógyszerek szedése (egyes vérnyomáscsökkentők, Delagil, Lítium), alkohol, hormonális hatások, elhízás, anyagcsere-betegségek és a legutóbbi vizsgálatok szerint bizonyos psoriasis típusokban a dohányzás (4).
Az elmúlt 25 évben jelentősen megváltozott a psoriasis patogeneziséről alkotott elképzelésünk. Jelenleg a psoriasist a rheumatoid arthritishez és a gyulladásos bélbetegségekhez hasonlóan, az immun mediált gyulladásos kórképek (IMID, Immune Mediated Inflammatory Diseases) közé soroljuk, melyekben mind az adaptív (T sejt), mind a veleszületett immunválasz (dendritikus sejtek, neutrofilek) működése kórosan fokozott, többek között a nem kellően hatékony immun-regulációs mechanizmusok következtében (5,6,7).
A patogenezisről feltárt újabb adatok fényében megváltozott a betegség definíciója is, miszerint a psoriasis nem csupán a bőr megbetegedése, hanem egy komplex, szisztémás kórkép, melynek leggyakoribb klinikai manifesztációja a jellegzetes bőrgyulladás, de gyakori a köröm és ízületi érintettség, valamint a krónikus gyulladás következtében számos társuló betegség kísérheti, mint metabolikus szindróma, kardiovaszkuláris eltérések, egyéb immun-mediált kórképek (8).
Körömtünetek psoriasisban
A körömérintettség gyakoriságát psoriasisos bőrtünetekkel bíró betegekben nagy populációt érintő statisztikák 5%–50% közötti értékre teszik (9). A betegség hosszú ideje fennálló, súlyos bőrtünettel járó formái lényegesen gyakrabban szövődnek a körmök érintettségével. Annak a valószínűsége, hogy egy adott psoriasisos betegben élete során legalább egy alkalommal körömtünet fejlődik ki akár 80%–90% is lehet (9). A köröm psoriasissal rendelkező betegek 1%–5%-nak nincs bőrtünete, emiatt a psoriasis diagnózis is gyakran szenved késedelmet (10). Irodalmi adatok szerint a köröm érintettség psoriasis arthritis psoriaticaban (PsA), különösen annak distalis interphalangeális (DIP) ízületi érintettséggel járó formájában még gyakrabban, akár 80%-ban is előfordulhat (11).
A körömtünetek kialakulásának megértéséhez érdemes röviden átgondolni a köröm anatómiai felépítését. A köröm a bőr járulékos szerve, melynek alapvető feladata a körömperc védelme. Fő részei a mátrix, az ebből fejlődő körömlemez, az alatta elhelyezkedő körömágy és a körülötte található körömredők. A mátrix folyamatosan osztódó keratinocyták kis csoportja, mely a körömlemez növekedését szolgálja. Jórészt a hátsó (proximális) körömredő fedi, a hátsó körömredő alól kilátszó fehér félhold alakú sáv az úgynevezett lunula, melynek területe a még nem befejezett elszarusodás miatt fehér. A körömlemez fényt áteresztő, pigmentet nem tartalmazó szarulemez, melyben teljes elszarusodást mutató, megnyúlt, egymáshoz szorosan rendeződött, módosult keratinocyták helyezkednek el. A körömlemez körömágyhoz fixált része a kapillárisok áttűnése miatt rózsaszínű. A körömágy a körömperc hámjának körömlemez alatti része, mely szorosan rögzült a körömlemezhez (9). A körömágy hámja egészséges esetben nem mutat elszarusodást. Ezekből következően a psoriasisos körömtünetek két fő okból alakulhatnak ki, részben a mátrix keratinocytáinak, részben a körömágy keratinocytáinak psoriasisos gyulladása miatt. A mátrix érintettség jelei a körömlemezben fognak megnyilvánulni, míg a körömágy gyulladása a körömlemez alatt okoz tüneteket.
| Köröm mátrix érintettség köröm lemez tünetekkel | Körömágy érintettség |
| 1. Pöttyök (pitting) | 1. Onycholysis (részleges körömleválás) |
| 2. Fehér elszíneződés (leukonychia) | 2. Szilánk jellegű vérzések (splinter haemorrhages) |
| 3. Vörös foltok a lunula területén (red spots) | 3. Olajfolt tünet (oil drop, salmon patch) |
| 4. A lemez töredezettsége, morzsalékonysága, buckás köröm (onychorrhexis, nail plate crumbling) | 4. Onychodystrophia (nail bed hyperkeratosis, köröm megvastagodása) |
A mátrixban és következményesen a körömlemez szerkezetében látott elváltozásokat okozhatják a köröm pöttyözöttségét (pitting), fehér elszíneződését (leukonychia), a lunula területén kialakult vörös foltokat (red spots) és a lemez töredezettségét (onychorrhexis). A körömágy érintettsége esetén a köröm lemeze alatt alakul ki gyulladásos, hyperkeratótikus plakk, melynek során a következő klinikai elváltozásokat láthatjuk: a körömlemez részleges leválása (onycholysis), a köröm alatti szálkás bevérzések (splinter haemorrhages), az olajfolt tünet (oil drop) illetve az onychodystrophia (körömágy hyperkeratózis, a köröm megvastagodása) (9) (1. ábra).
A körömtünetek jelentősége
A köröm psoriasis jelentős életminőség romlást, pszichés terhet jelenthet a betegnek, bizonyos foglalkozások esetén kifejezetten nehezíti a beteg munkahelyi elhelyezkedési esélyeit. Ugyanakkor súlyos formái fájdalommal is járnak, gátolják a mindennapi munkavégzést (9,12). Az utóbbi évek epidemiológiai adatai és mikroanatómiai kutatásai a DIP ízületi PsA és a psoriasisos körömtünetek között sokkal szorosabb összefüggések igazoltak, mint azt korábban gondolni lehetett volna és ez tovább növelte a körömtünetek jelentőségét.(13).
Ahogyan azt már fentebb említettük, a csak bőrtünetekkel rendelkező psoriasisos betegek 1-50%-ánál érintettek a körmök, míg a PsA-ban is szenvedő betegek több mint 80%-ánál találunk körömérintettséget. Emellett kimutatott, hogy a PsA, különösen annak DIP ízületi érintettséggel járó formája szorosabb összefüggést mutat a köröm érintettséggel, mint a bőr psoriasisos tüneteivel (14). A DIP ízületek gyulladása az esetek többségében a körmök psoriasisával is együtt jár. A hajas fejbőr és az intergluteális/ perianális régiók psoriasisos bőrtünetei mellett a körömérintettség erős prediktív tényező a PsA kialakulására nézve (15). Fordított kapcsolat is fennáll, Wiliamson és mtsai eredményei szerint azok a betegek, akiknek köröm psoriasisa volt, nagyobb arányban szenvedtek PsA-ban, mint a csak bőrtünetekkel bíró betegek (16).
A DIP ízületi érintettséggel járó PsA és a psoriasisos körömtünetek megjelenése közötti szoros összefüggés hátterében, a disztális ujjperc, a DIP ízület és a köröm újonnan felismert funkcionális egysége áll. Ennek kiemelt fontosságú része az extensor ín, mely nem csupán a disztális phalanxon tapad, hanem tovább haladva, körülöleli részben a matrixort, részben egyes rostjai a köröm szarulemezében folytatódnak (16). Emellett mind a flexor mind pedig az extensor ín rostokat ad a DIP ízület tokjához körbefogva azt, a körömlemez pedig szintén kötőszövetes rostokkal tapad a csonthoz az alatta elhelyezkedő vékony zsírszöveten át. Ilyen módon egy bonyolult szerkezetű „enthesis szerv” jön létre, melynek elemei: a flexor és extensor ín, azok kollaterális rostjai, a DIP ízület tokja, a köröm, illetve a körmöt lehorgonyzó kötőszöveti rostok rendszere. A köröm tehát íntapadási helyül szolgál és nem csupán a bőr függelékeként fogható fel, hanem a DIP ízület „enthesis szervének” részeként is (16). A psoriasisos körömtünetek és a DIP ízületi PsA közötti kapcsolat miatt fokozott jelentőségű a betegeknél a körömtünetek észlelése, ezek fennállása esetén pedig fokozottan törekedni kell az esetlegesen fennálló, de csak rákérdezésre említett ízületi panaszok részletes kivizsgálására.
A köröm psoriasis kezelési lehetőségei
A köröm psoriasisban alkalmazott terápia kiválasztása igen nehéz feladat, ezért nagy kihívást jelent a kezelőorvos számára. A körömtünetek kezelése gyakran nem elég hatékony és emellett lassú, hosszadalmas folyamat is. A betegek felvilágosítása emiatt elengedhetetlen.
Meghatározó a terápia szempontjából a betegség kiterjedtsége, azaz csak egy, néhány, vagy az összes köröm érintett-e, és a körömtünetek mellett milyen a bőrtünetek súlyossága, valamint jelen van-e PsA is. A körömtünetek súlyosságának meghatározásában, és az alkalmazott terápia hatékonyságának megítélésében segít a NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) pontszám. Ennek meghatározása során a körmöket négy quadránsra osztjuk és a négy területen vizsgáljuk a mátrix, és körömágy elváltozásainak (1. táblázat) jelenlétét. Bármely matrix eltérés esetén max.1 pont, körömágy eltérések jelenléte esetén újabb 1 pontot adunk az adott területre, így egy köröm max. 8 pontot kaphat. Ezt a vizsgálatot valamennyi körmön elvégezzük és összeadjuk a pontokat.
A körmöt is érintő psoriasis kezelésében helyi és szisztémás beavatkozások jöhetnek szóba. A psoriasis középsúlyos-súlyos bőrtünetekkel, és/vagy PsA-val járó formáiban szükséges a szisztémás terápia alkalmazása, mely megfelelő hatású lehet a társultan gyakran megjelenő körömtünetekre is, míg az izolált körömtünetekkel és enyhe bőrtünetekkel jelentkező betegekben célzott helyi terápia nyújthat elsősorban segítséget a körömtünetek csökkentésére.
Helyi kezelés során a kortikoszteroidok kenőcs formában (önmagukban, vagy kombináltan), illetve intralézionálisan is alkalmazhatók. A D-vitamin analóggal (calcipotriol) kombinált betamethason napi kétszeri hosszas alkalmazása (3-9 hónap) klinikai vizsgálatokban ugyanolyan jó hatásúnak bizonyult, mint a kortikoszteroid önmagában történő használata (17). A kortikoszteroidok hosszas alkalmazása során tisztában kell lennünk a helyi mellékhatások megjelenésének lehetőségeivel is, melyről a beteget is részletesen fel kell világosítanunk. A helyi kezelésben fontos, hogy köröm mátrix tünetek esetén a proximális bőrredőbe kell dörzsölni a kenőcsöt, míg a körömágy tünetek jelenlétekor a körömlemez alá. Az intralézionálisan alkalmazott kortikoszteroid (triamcinolon) használata igen fájdalmas beavatkozás, de jó eredményt mutat mind a mátrix, mind a körömágy elváltozásaiban. Helyi érzéstelenítés mellett a köröm mátrix elváltozásaiban a proximális körömredőt injektáljuk, míg a körömágyat a laterális körömredők felől érhetjük el. Sajnos a hatás nem hosszantartó (2-9 hónap), ezért a beavatkozás ismétlése szükséges (17).
Bár a fényterápia (PUVA) továbbra is jelentős hányadát képviseli a kiterjedt bőrtüneteket mutató betegek terápiás lehetőségeinek, köröm psoriasisban való alkalmazása limitált, kevés klinikai vizsgálat történt vele. A PUVA alkalmazása során a betegek körömágy tünetei mutatnak elsősorban javulást (17).
Szisztémás terápia alkalmazására (cyclosporin, acitretin, methotrexat) középsúlyos-súlyos bőrtünetek egyidejű fennállása esetén van lehetőség, izolált körömtünetekben jelenleg nem indikált. Jelentős klinikai vizsgálatok bizonyították a cyclosporin A és acitretin alkalmazásának sikerességét bőrtünetekkel társult köröm psoriasisban. További javulás volt elérhető, amikor a szisztémás terápiát a már korábban említett kortikoszteroid helyi terápiával egészítették ki (17).
A fent említett terápiák mindegyike hosszantartó, gyakran a betegek számára nehézkesen kivitelezhető, vagy fájdalmas (intralézionális kezelés), a köröm teljes gyógyulása nehezen elérhető és a klinikai vizsgálatok eredményei sem egyértelműek a hatásosságot illetően. A biológiai válaszmódosító szerek bevezetése új dimenziót nyitott a pikkelysömörös betegek kezelésében. Bár a klinikai vizsgálatok elsősorban a bőr és/vagy ízületi tünetek javulását rögzítik, egyre több esetben a körömtünetek változását is vizsgálják a terápia alatt. Az egyik legelső multicentrikus vizsgálat egyikében 2x25 mg heti dózisban alkalmazott etanercept hatását vizsgálták a psoriasisos körömtünetek változásában. A nagyszámú psoriasisos beteg (708 beteg) 1 éves terápiája során a NAPSI átlag 57,5%-kal csökkent, továbbá a körömtünetekkel rendelkező betegek 32%-a teljesen tünetmentessé vált (17). A kezdeti eredmények szerint tehát a TNF-α blokkolók eredményesen alkalmazhatók nemcsak a köröm psoriasis tüneteinek csökkentésében, hanem azok megszüntetésében is.
Összefoglalás
A körömelváltozások változatos klinikai megjelenésűek, és igen gyakoriak psoriasisban, jelenlétük prediktív értékű lehet PsA kialakulására, mégis gyakran kicsiny jelentőséget tulajdonítunk ezeknek a tüneteknek. Ugyanakkor a betegek számára jelentős életminőség romlással jár a körmök elváltozása. Mindezekért nagyon fontos az első klinikai vizsgálattól kezdődően az alkalmazott terápia alatt is a körmök státuszának rögzítése. Mai napig nincsenek kidolgozott protokollok a tünetek kezelésére, és célzott klinikai vizsgálatok eredményei is csak korlátozottan állnak rendelkezésre. A legfrissebb adatok azonban kiváló eredményekről számolnak be a biológiai terápiás szerek esetében, ezért ezek reményteljes jövőt rajzolnak a köröm psoriasisban szenvedő betegek számára is.
Irodalomjegyzék
1. Szegedi A, Kiss F, Gaál J. Psoriasis napjainkban. Lege Artis Medicine 2008; (18) 2: 103-110.
2. Széll Márta: Immunmediált bőrgyógyászai multifaktoriális bőrbetegségek pathogenezisének genomikai és molekuláris biológiaia vizsgálata. MTA Doktora Pályázat 2009.
3. Langley RGB, Krueger GG, Griffiths CEM. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life. Annals of the Rheumatic Diseases 2005; 64: Suppl. 2 : ii18-ii23.
4. Gottlieb AB. Psoriasis: emerging therapeutic strategies. Nature Reviews. 2005; 4: 19-34.
5. Gyulai R, Kemény L. A pikkelysömör immunológiája: az alapkutatástól a betegágyig. Orvosi Hetilap 2006; 147 (46) 2213-2220.
6. Gyulai R, Kemény L. A psoriasis patogenezise és terápiája – az immunológiai folyamatok jelentősége. Háziorvos Továbbképző Szemle 2008; 13: 314-318.
7. Gaspari AA. Innate and adaptive immunity and the pathophysiology of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2006; (54)3: 67-80.
8. Richlin C.: Psoriatic disease-from skin to bone. Nature Clin. Pract. 2007; 12, 698-705.
9. Jiaravuthisan M.M., Dasseville D., Vender R.B., Murphy F., Muhn C.Y.: Psoriasis of the nail: anatomy, pathology, clinical presentation, and a review of the literature on therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 2007; 57:1-27.
10. Van Laborde S, Scher R.K.: Developments in the treatment of nail psoriasis, melonychia striata, and onychomycosis. Dermatol Clin. 2000;18:37-46;
11. Lawry M.: Biological therapy and nail psoriasis. Dermatol Ther. 2007;20:60-67.
12. de Jong E.M.J.G., Seegers B.A.M.P.A., Gulinck M.K., Boezeman J.B.M., van de Kerkhof P.C.M.: Psoriasis of the nails associated with disability in a larger number of patients: results of a recent interview with 1,728 patients. Dermatology 1996;193(4):300-303.
13. Tan A.l., Benjamin M., Toumi H., Grainger A.J., Tanner S.F., Emery P., McGonagle D.: The relationship between the extensor tendon enthess and the nail in distal interphalangeal joint disease in psoriatic arthritis-a high-resolution MRI and histological study. Rheumatology 2007;46(2):253-256.
14. McGonagle D, Tan L.A., Benjamin M. The biomechanical link between skin and joint disease is psoriasis and psoriatic arthritis: what every dermatologist needs to know. Ann. Rheum. Dis. (2008) 67, 1-4.
15. Wilson F.C., Icen M., Crowson C.S.,Mcevoy M.T.,Gabriel S.E., Kremers H.M.: Incidence and Clinical Predictors of Psoriatic Arthritis in Patients With Psoriasis: A Population-Based Study.Arthritis Rheum. (2009) 61, 233-239.
16. Williamson L., Dalbeth N., Dockerty J.L., Gee B.C., Weatherall R., Wordsworthy B.P.: Extended report: nail disease in psoriatic arthritis-clinically important, potentially treatable and often overlooked. Rheumatology. 2004;43:790-794.
17. Reich K.: Approach to managing patients with nail psoriasis. J. European Academy of Dermatology and Venereology 2009; 23:15-21.
Dr. Szegedi Andrea
Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Bőrgyógyászati Klinika
✚ A nem steroid gyulladásgátlók (NSAID-ok)
szerepe az akut, nem specifikus derékfájás kezelésében
A hevenyen jelentkező derékfájás a leggyakoribb reumatológiai szindrómák egyike. A háziorvosi rendelőben megjelenő betegek diagnózisai között gyakoriságát tekintve a második helyet foglalja el a felső légúti vírusfertőzések után (1).
Az Egyesült Államokban a leggyakoribb krónikus fájdalomtípus a derék és hátfájás, mely a felnőtt korú lakosság kétharmadában élete során legalább 1 alkalommal jelentkezik (2).
A hagyományos, leginkább megfigyeléseken alapul orvosi vélemény szerint az akut derékfájás rendszerint rövid időn, átlagosan 2-3 héten belül spontán is megszűnik. Ezzel szemben több tanulmány is napvilágot látott, mely azt támasztja alá, hogy az akut, nem specifikus derékfájással jelentkező betegek jelentős részénél a derékfájás krónikussá válik. Egy nagy beteganyagot felölelő vizsgálat adatai szerint a betegeknek csak 21%-a számolt be a fájdalom 3 hónapon beüli megszűnéséről és csak 25%-uk derékfájása oldódott meg egy éven belül (3). Egy másik tanulmányban a derékfájásos epizód lezajlását követő évben a betegek 86%-a számolt be a derékfájás legalább egyszeri kiújulásáról és több mint 25%-uk krónikus, 3 hónapnál hosszabb derékfájást tapasztalt (4). A heveny szakban nem kellően kezelt derékfájás előbb lokális, majd később generalizált fájdalom szindrómát okozhat. Valószínűleg helyesnek tekinthető az a megállapítás, hogy az akut fájdalom megfelelő kezelésével sok esetben megelőzhető a krónikussá válás.
Ezen gyógyszeres lehetőségek közül az elérhetőséget, a klinikai hasznot és mellékhatás profilt tekintve messze kiemelkednek a NSAID-ok.
A NSAID kezelés alapját farmakológiai szempontból azok analgetikus és antiinflammatorikus hatása képezi. Koes és társai egy 26 tanulmányt áttekintő metaanalízist tettek közzé, mely az NSAID kezelés hatékonyságát volt hivatott vizsgálni az akut derékfájás kezelésében (7). Azon 10 tanulmány esetében ahol az NSAID- kezelést placeboval hasonlították össze, csak 2 esetben találták hatástalannak az NSAID kezelést (7). Azon 9 study esetében ahol egyéb kezelési módszerekkel (ágynyugalom, fizikoterápiás módszerek, manipulációs technikák, McKanzie torna) illetve más gyógyszerekkel (acetasminophen, paracetamol, chlormezanon,ethoheptazin, meprobamat, codein, dextropropoxyphen, cyclobenzaprin, emeptazinol) 5 esetben nem volt különbség a hatékonyságban, 3 esetben az NSAID kezelés bizonyult jobbnak, 1 esetben pedig konklúziót nem voltak le (7). Abban a 11 tanulmányban ahol az egyes NSAID-k egymáshoz viszonyított effektivitását vizsgálták (felbinac, ibuprofen, diclofenac, indometacin, biarison, difflunisal, ketoprofen, piroxicam, naproxen, aspirin) érdemi különbségek nem voltak észlelhetők (7). A mellékhatások gyakoriságát 0-31% közöttinek találták, enyhe-közepes súlyosságúak voltak, az egyes NSAID-k között érdemi különbség nem volt (7). Összességében ezen metaanalízis azzal a következtetéssel zárul, hogy az NSAID-ok az akut derékfájás kezelésében legalább annyira hatékonyak mint az egyéb gyógyszerek és kezelési eljárások, és hatékonyabbak mint a placebo. Az egyes NSAID-k között érdemi hatásbeli különbséget nem találtak, mellékhatásaikat tekintve pedig jól tolerálhatónak voltak mondhatók. Sajnálatos, hogy ezen metaanalízisben nem történt összehasonlítás a COX-2 szelektív és a konvencionális NSAID-k között.
Egy újabb, 51 tanulmányt áttekintő metaanalízis adatai az előzőeket nagyrészt megerősítik, azzal a különbséggel, hogy az NSAID-ok az egyszerű analgetikumokkal (paracetamol, acetamonophen) való összehasonlításban egyértelműen jóval előnyösebbnek mutatkoztak, ennek alapját valószínűleg antiinflammatórikus hatásuk adja (8). A COX-2 szelektív készítmények hatása sem különbözik ezen vizsgálat adatai szerint a konvencionális szerekétől, viszont a gastointestinális rizikót a szelektív szerek esetén kisebbnek találták.
Az NSAID-ok COX-2 szelektivitásával kapcsolatban számos elnevezés látott napvilágot. A szelektivitás nagyságát tekintve különítették el a nem szelektív szereket (pl. aszpirin, diclofenac, ibuprofen, indomethacin, naproxen, piroxicam stb), a preferenciális COX-2 gátlókat (pl. nimesulid, meloxicam, nabumeton, etodolac) és a kifejezetten COX-2 szelektív szereket, melyeket közösen coxiboknak neveztek el.
Mindaddig, míg általánosan elfogadott volt az elv, miszerint a NSAID-ok okozta mellékhatásokért a COX-1 enzim gátlása a felelős, a gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásért viszont a COX-2 enzim bénítása felel, a coxibok klinikai karrierje megállíthatatlanul felfelé ívelő tendenciát mutatott. A CLASS majd a VIGOR study egyértelműen igazolta a celecoxib illetve a rofecoxib adása meletti kedvezőbb gastrointestinalis mellékhatásbeli rizikót mind osteoarthritises mind rheumatoid arthritises betegekben (9,10). Ezen és ezekhez hasonló vizsgálatok eredményei indították az Amerikai Reumatológusok Kollégiumát (ACR) arra, hogy 2000-es ajánlásában a degeneratív eredetű fájdalmak kezelésére a specifikus COX-2 gátlókat ajánlja a második helyen a paracetamol után (11).
A szelektív, vagy specifikus COX-2 gátlókkal kapcsolatos kutatások előrehaladtával azonban a klasszikus dichotomia néhány ellentmondása is napvilágra került. Kiderült, hogy a szervezetben több helyen a COX-1 enzim induktív módon (pl. THP-1 humán monocyta sejtvonalban, egér hizósejtekben), és a COX-2 enzim konstitutív módon (cortex neuronok, hippocampus,gerincvelő dorsalis és ventralis szürkeállománya, érző galglionok, trachea epithelsejtek, bronchialis simaizomsejtek, tüdő vascularis simaizomsejtjei,endometrium, JGA, macula densa, podocyták, mesangiális sejtek, felszálló vastag szegment, gyüjtőcsatornák, medullaris interstitialis sejtek, arteriolák simaizomsejtjei, kanyarulatos csatorna epithelsejtjei,corpus cavernosum vascularis simaizomsejtjei) expresszálódik. Ilyen módon a COX-1 enzimnek is lehet szerepe a fájdalom és gyulladás kiváltásában és a COX-2 enzimnek is valószínűsíthetően szerepe van számos fiziológiás funkció fenntartásában (12).
Mindezeken túlmenően a szelektív COX-2 inhibitoroknak számos nem várt mellékhatására is fény derült. Kiderült, hogy a COX-2 szelektív NSAID szereket szedő betegnél a dyspepsiás panaszok fennmaradhatnak (ezt COX gátlás miatt fokozott 5-lipoxygenase szintézissel magyarázzák) (13, 14); a hepatotoxicitás aránya COX-2 szedőknél csak valamivel kisebb mint a hagyományos NSAID-ok mellett (15) ; a COX-2 szelektív szerek renalis mellékhatásai pedig a nem szeletívekkel azonos gyakoriságúak és súlyosságúak (16). A szelektív COX-2 gátlók szedésének elterjedésével egyre gyakrabban észleltek vérnyomás emelkedést, melyre több tanulmány is felhívta a figyelmet. Ezek közül különösen nagy jelentőségű volt a SUCCESS-VI és SUCCESS-VI study, melyek mind a rofecoxib mind pedig a celecoxib szedő betegekben gyakrabban talált szignifikáns vérnyomás emelkedést és alsó végtagi oedemát, ezek a hatások a rofecoxib esetén kifejezettebbek voltak (17, 18). Egy másik, nagy beteganyagon végzett tanulmány arra hívja fel a figyelmet, hogy mindkét coxib szedése fokozza a cardiovascularis események gyakoriságát (19).
2004 vége elhozta az úgynevezett „coxib-botrány” kezdetét is. Solomon és társai kimutatták hogy 30 napos rofecoxib szedés után megemelkedik az AMI és a frissen kialakult hypertonia gyakorisága (20). A 2005 márciusában publikált APPROVe study előzetes eredményei alapján a Merck gyógyszergyár 2004 szeptember 30.-i dátummal önkéntesen kivonta a piacról a rofecoxibot. Ezen (egyébként a COX-2 gátlók colorectalis carcinomák megelőzésében játszott szerepét vizsgáló) tanulmányban 18 hónapos szedést követően emelkedni kezdett a cardiovasculáris és cerebrovasculáris események gyakorisága a COX-2 gátlókat szedő csoportban a placeboval kezeltekhez képest. 36 hónap elteltével a cardialis események gyakorisága 2.4%-ra, a cerebrovascularis események gyakorisága pedig 1.2%-ra emelkedett a placeboval kezeltekben észlelt 0.9% és 0.5% gyakorisággal szemben. (21) Részben ezen eredményeknek köszönhetően az FDA a celecoxib, rofecoxib és valdecoxib szedésével hozta kapcsolatba a coxibokat alkalmazó betegekben kialakult vérnyomás emelkedést és thrombotikus eseményeket (22). 2005 áprilisában az FDA indítványozta a valdecoxib kivonását is, valamint a celecoxib esetén a gyógyszer tájékoztatóján a cardio- és cerebrovascularis rizikó feltüntetését (23).
Eddigi adataink alapján valószínűsíthető, hogy mindent összevéve a COX-2 szelektív szerek nem tekinthetők biztonságosabbnak a konvencionális NSAID-oknál (24). Nem sokkal kedvezőbb a helyzet a COX-2 gátlók költséghatékonyságárt tekintve sem. Egy 2003-bn közzétett tanulmány adatai szerint a szelektív COX-2 inhibitorok csak azon betegekben költséghatékonyak akiknek előzetesen már volt gastrointestinalis vérzésük és rofecoxib esetén 76, celecoxib esetén 81 évnél idősebbek (25).
Ezt figyelembe véve egyre nagyobb az érdeklődés az úgynevezett preferenciális COX-2 gátlók iránt. A COX-1 és COX-2 enzim kiegyensúlyozott gátlása lehetővé teszi az adekvát fájdalom csillapítást és gyulladás csökkentést a gastrointestinális és thrombotikus események számottevő emelkedése nélkül. Legújabb képviselőik közé tartozik a németországi piacon 5 éve forgalomban lévő, már hazánkban is engedélyezett lornoxicam, melynek teljes vér assay alkalmazásával mért COX-1/COX-2 gátlóhatása megegyezik. A 2004-ben publikált COLOR Study eredményei szerint gyuladásos fázisban lévő osteoarthritises betegekben a lornoxicam analgetikus és antiinflammatorikus hatása meghaladta a rofecoxibét a tolerabilitásban észlelhető számottevő különbség nélkül (26).
Az fájdalom csillapítására használt gyógyszer kiválasztásában tehát gondolkodásunk jelentősen változott az utóbbi 2-3 évben. A gyógyszerválasztás minden beteg esetében személyre szabott kell hogy legyen, melyben a nem szelektív szerek mellett reális alternatívát jelentenek a preferenciális COX-2 gátló szerek.
Irodalom
1. Deyo RA, Weinstein JN. Low back pain.N Engl Med 2001; 344: 363-370.
2. Borenstein DG. Epidemiology, etiology, diagnostic evaluation, and treatment of low back pain. Curr Opin Rheumatol 1997;9:144-50.
3. Croft PR, Macfarlane GJ, Papageorgiu AC, et al. Outcome of low back pain in general practice: a prospective study. BMJ 1998; 316 (7141): 1356-1359.
4. Von Korff M, Saunders K. The course of back pain in primary care. Spine 1996; 21 (24): 2833-2837.
5. Frank A. Low back pain. BMJ 1993; 306:901-906.
6. Deyo RA. Conservative therapy for low back pain. Distinguishing useful from useless therapy. JAMA 1983; 9:1057-1062.
7. Koes BW, Scholten JPM, Mens JMA, BouteraLM. Ann Rheum Dis 1997; 56:214-223.
8. Griffin G, Tudiver F, Grant WD. Do NSAIDs help in acute or chronic low back pain?
Am Fam Physician. 2002; Apr 1;65(7):1319-21.
9. Silversein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal tixicity with celecoxib vs. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. (The CLASS study). JAMA-Express 2000; 284:1-189.
10. Bombardier C, Laine A, Reicin A, et al. For the VIGOR Study Group: Comparison of upper garstrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. NEJM 2000; 343: 1520-1529.
11. ACR Subcommitee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and the knee: 2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43:1905-1915.
12. Warner TD, Michell JA.Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J. 2004 May;18(7):790-804.
13. Lanas A. Clinical experience with cyclooxygenase-2 inhibitors. Rheumatology (Oxford). 2002 Apr;41 Supp 1:16-22; discussion 35-42.
14. Hawkey CJ, Skelly MM. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors. Curr Pharm Des. 2002;8(12):1077-89.
15. Teoh NC, Farrel GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liver Dis. 2003 May;7(2):401-13.
16. Eras J, Perazella MA. NSAIDs and the kidney revisited: are selective cyclooxygenase-2 inhibitors safe? Am J Med Sci 2001; 321 (3): 181-190.
17. Whelton A, Fort JG, Puma JA, et al. Cyclooxygenase-2--specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Ther. 2001 Mar-Apr;8(2):85-95.
18. Whelton A, White JB, Bello AE, et al. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients > or =65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol. 2002 Nov 1;90(9):959-63.
19. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-959.
20. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004;109:2068- 2073
21. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Emgl J Med 2005; 352:1092-1102.
22. Merck withdraws Vioxx; FDA issues public health advisory. FDA Consum 2004 Nov-Dec;38(6):11.
23. FDA announces changes affecting the marketing of non-steroidal anti-inflammatory drugs. FDA Consum 2005 May-Jun;39(3):7.
24. Solomon DH, Avorn J. Coxibs, science, and the public trust. Arch Intern Med. 2005 Jan 24;165(2):158-60.
25. Maetzel A, Krahn M, Naglie G. The cost effectiveness of rofecoxib and celecoxib in patients with osteoarthritis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;49:283-292.
26. Rose P, Steinhauser C.Comparison of Lornoxicam and Rofecoxib in Patients with Activated Osteoarthritis (COLOR Study) Clin Drog Invest 2004 (4); 227-236.
Az Egyesült Államokban a leggyakoribb krónikus fájdalomtípus a derék és hátfájás, mely a felnőtt korú lakosság kétharmadában élete során legalább 1 alkalommal jelentkezik (2).
A hagyományos, leginkább megfigyeléseken alapul orvosi vélemény szerint az akut derékfájás rendszerint rövid időn, átlagosan 2-3 héten belül spontán is megszűnik. Ezzel szemben több tanulmány is napvilágot látott, mely azt támasztja alá, hogy az akut, nem specifikus derékfájással jelentkező betegek jelentős részénél a derékfájás krónikussá válik. Egy nagy beteganyagot felölelő vizsgálat adatai szerint a betegeknek csak 21%-a számolt be a fájdalom 3 hónapon beüli megszűnéséről és csak 25%-uk derékfájása oldódott meg egy éven belül (3). Egy másik tanulmányban a derékfájásos epizód lezajlását követő évben a betegek 86%-a számolt be a derékfájás legalább egyszeri kiújulásáról és több mint 25%-uk krónikus, 3 hónapnál hosszabb derékfájást tapasztalt (4). A heveny szakban nem kellően kezelt derékfájás előbb lokális, majd később generalizált fájdalom szindrómát okozhat. Valószínűleg helyesnek tekinthető az a megállapítás, hogy az akut fájdalom megfelelő kezelésével sok esetben megelőzhető a krónikussá válás.
Ezen gyógyszeres lehetőségek közül az elérhetőséget, a klinikai hasznot és mellékhatás profilt tekintve messze kiemelkednek a NSAID-ok.
A NSAID kezelés alapját farmakológiai szempontból azok analgetikus és antiinflammatorikus hatása képezi. Koes és társai egy 26 tanulmányt áttekintő metaanalízist tettek közzé, mely az NSAID kezelés hatékonyságát volt hivatott vizsgálni az akut derékfájás kezelésében (7). Azon 10 tanulmány esetében ahol az NSAID- kezelést placeboval hasonlították össze, csak 2 esetben találták hatástalannak az NSAID kezelést (7). Azon 9 study esetében ahol egyéb kezelési módszerekkel (ágynyugalom, fizikoterápiás módszerek, manipulációs technikák, McKanzie torna) illetve más gyógyszerekkel (acetasminophen, paracetamol, chlormezanon,ethoheptazin, meprobamat, codein, dextropropoxyphen, cyclobenzaprin, emeptazinol) 5 esetben nem volt különbség a hatékonyságban, 3 esetben az NSAID kezelés bizonyult jobbnak, 1 esetben pedig konklúziót nem voltak le (7). Abban a 11 tanulmányban ahol az egyes NSAID-k egymáshoz viszonyított effektivitását vizsgálták (felbinac, ibuprofen, diclofenac, indometacin, biarison, difflunisal, ketoprofen, piroxicam, naproxen, aspirin) érdemi különbségek nem voltak észlelhetők (7). A mellékhatások gyakoriságát 0-31% közöttinek találták, enyhe-közepes súlyosságúak voltak, az egyes NSAID-k között érdemi különbség nem volt (7). Összességében ezen metaanalízis azzal a következtetéssel zárul, hogy az NSAID-ok az akut derékfájás kezelésében legalább annyira hatékonyak mint az egyéb gyógyszerek és kezelési eljárások, és hatékonyabbak mint a placebo. Az egyes NSAID-k között érdemi hatásbeli különbséget nem találtak, mellékhatásaikat tekintve pedig jól tolerálhatónak voltak mondhatók. Sajnálatos, hogy ezen metaanalízisben nem történt összehasonlítás a COX-2 szelektív és a konvencionális NSAID-k között.
Egy újabb, 51 tanulmányt áttekintő metaanalízis adatai az előzőeket nagyrészt megerősítik, azzal a különbséggel, hogy az NSAID-ok az egyszerű analgetikumokkal (paracetamol, acetamonophen) való összehasonlításban egyértelműen jóval előnyösebbnek mutatkoztak, ennek alapját valószínűleg antiinflammatórikus hatásuk adja (8). A COX-2 szelektív készítmények hatása sem különbözik ezen vizsgálat adatai szerint a konvencionális szerekétől, viszont a gastointestinális rizikót a szelektív szerek esetén kisebbnek találták.
Az NSAID-ok COX-2 szelektivitásával kapcsolatban számos elnevezés látott napvilágot. A szelektivitás nagyságát tekintve különítették el a nem szelektív szereket (pl. aszpirin, diclofenac, ibuprofen, indomethacin, naproxen, piroxicam stb), a preferenciális COX-2 gátlókat (pl. nimesulid, meloxicam, nabumeton, etodolac) és a kifejezetten COX-2 szelektív szereket, melyeket közösen coxiboknak neveztek el.
Mindaddig, míg általánosan elfogadott volt az elv, miszerint a NSAID-ok okozta mellékhatásokért a COX-1 enzim gátlása a felelős, a gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásért viszont a COX-2 enzim bénítása felel, a coxibok klinikai karrierje megállíthatatlanul felfelé ívelő tendenciát mutatott. A CLASS majd a VIGOR study egyértelműen igazolta a celecoxib illetve a rofecoxib adása meletti kedvezőbb gastrointestinalis mellékhatásbeli rizikót mind osteoarthritises mind rheumatoid arthritises betegekben (9,10). Ezen és ezekhez hasonló vizsgálatok eredményei indították az Amerikai Reumatológusok Kollégiumát (ACR) arra, hogy 2000-es ajánlásában a degeneratív eredetű fájdalmak kezelésére a specifikus COX-2 gátlókat ajánlja a második helyen a paracetamol után (11).
A szelektív, vagy specifikus COX-2 gátlókkal kapcsolatos kutatások előrehaladtával azonban a klasszikus dichotomia néhány ellentmondása is napvilágra került. Kiderült, hogy a szervezetben több helyen a COX-1 enzim induktív módon (pl. THP-1 humán monocyta sejtvonalban, egér hizósejtekben), és a COX-2 enzim konstitutív módon (cortex neuronok, hippocampus,gerincvelő dorsalis és ventralis szürkeállománya, érző galglionok, trachea epithelsejtek, bronchialis simaizomsejtek, tüdő vascularis simaizomsejtjei,endometrium, JGA, macula densa, podocyták, mesangiális sejtek, felszálló vastag szegment, gyüjtőcsatornák, medullaris interstitialis sejtek, arteriolák simaizomsejtjei, kanyarulatos csatorna epithelsejtjei,corpus cavernosum vascularis simaizomsejtjei) expresszálódik. Ilyen módon a COX-1 enzimnek is lehet szerepe a fájdalom és gyulladás kiváltásában és a COX-2 enzimnek is valószínűsíthetően szerepe van számos fiziológiás funkció fenntartásában (12).
Mindezeken túlmenően a szelektív COX-2 inhibitoroknak számos nem várt mellékhatására is fény derült. Kiderült, hogy a COX-2 szelektív NSAID szereket szedő betegnél a dyspepsiás panaszok fennmaradhatnak (ezt COX gátlás miatt fokozott 5-lipoxygenase szintézissel magyarázzák) (13, 14); a hepatotoxicitás aránya COX-2 szedőknél csak valamivel kisebb mint a hagyományos NSAID-ok mellett (15) ; a COX-2 szelektív szerek renalis mellékhatásai pedig a nem szeletívekkel azonos gyakoriságúak és súlyosságúak (16). A szelektív COX-2 gátlók szedésének elterjedésével egyre gyakrabban észleltek vérnyomás emelkedést, melyre több tanulmány is felhívta a figyelmet. Ezek közül különösen nagy jelentőségű volt a SUCCESS-VI és SUCCESS-VI study, melyek mind a rofecoxib mind pedig a celecoxib szedő betegekben gyakrabban talált szignifikáns vérnyomás emelkedést és alsó végtagi oedemát, ezek a hatások a rofecoxib esetén kifejezettebbek voltak (17, 18). Egy másik, nagy beteganyagon végzett tanulmány arra hívja fel a figyelmet, hogy mindkét coxib szedése fokozza a cardiovascularis események gyakoriságát (19).
2004 vége elhozta az úgynevezett „coxib-botrány” kezdetét is. Solomon és társai kimutatták hogy 30 napos rofecoxib szedés után megemelkedik az AMI és a frissen kialakult hypertonia gyakorisága (20). A 2005 márciusában publikált APPROVe study előzetes eredményei alapján a Merck gyógyszergyár 2004 szeptember 30.-i dátummal önkéntesen kivonta a piacról a rofecoxibot. Ezen (egyébként a COX-2 gátlók colorectalis carcinomák megelőzésében játszott szerepét vizsgáló) tanulmányban 18 hónapos szedést követően emelkedni kezdett a cardiovasculáris és cerebrovasculáris események gyakorisága a COX-2 gátlókat szedő csoportban a placeboval kezeltekhez képest. 36 hónap elteltével a cardialis események gyakorisága 2.4%-ra, a cerebrovascularis események gyakorisága pedig 1.2%-ra emelkedett a placeboval kezeltekben észlelt 0.9% és 0.5% gyakorisággal szemben. (21) Részben ezen eredményeknek köszönhetően az FDA a celecoxib, rofecoxib és valdecoxib szedésével hozta kapcsolatba a coxibokat alkalmazó betegekben kialakult vérnyomás emelkedést és thrombotikus eseményeket (22). 2005 áprilisában az FDA indítványozta a valdecoxib kivonását is, valamint a celecoxib esetén a gyógyszer tájékoztatóján a cardio- és cerebrovascularis rizikó feltüntetését (23).
Eddigi adataink alapján valószínűsíthető, hogy mindent összevéve a COX-2 szelektív szerek nem tekinthetők biztonságosabbnak a konvencionális NSAID-oknál (24). Nem sokkal kedvezőbb a helyzet a COX-2 gátlók költséghatékonyságárt tekintve sem. Egy 2003-bn közzétett tanulmány adatai szerint a szelektív COX-2 inhibitorok csak azon betegekben költséghatékonyak akiknek előzetesen már volt gastrointestinalis vérzésük és rofecoxib esetén 76, celecoxib esetén 81 évnél idősebbek (25).
Ezt figyelembe véve egyre nagyobb az érdeklődés az úgynevezett preferenciális COX-2 gátlók iránt. A COX-1 és COX-2 enzim kiegyensúlyozott gátlása lehetővé teszi az adekvát fájdalom csillapítást és gyulladás csökkentést a gastrointestinális és thrombotikus események számottevő emelkedése nélkül. Legújabb képviselőik közé tartozik a németországi piacon 5 éve forgalomban lévő, már hazánkban is engedélyezett lornoxicam, melynek teljes vér assay alkalmazásával mért COX-1/COX-2 gátlóhatása megegyezik. A 2004-ben publikált COLOR Study eredményei szerint gyuladásos fázisban lévő osteoarthritises betegekben a lornoxicam analgetikus és antiinflammatorikus hatása meghaladta a rofecoxibét a tolerabilitásban észlelhető számottevő különbség nélkül (26).
Az fájdalom csillapítására használt gyógyszer kiválasztásában tehát gondolkodásunk jelentősen változott az utóbbi 2-3 évben. A gyógyszerválasztás minden beteg esetében személyre szabott kell hogy legyen, melyben a nem szelektív szerek mellett reális alternatívát jelentenek a preferenciális COX-2 gátló szerek.
Irodalom
1. Deyo RA, Weinstein JN. Low back pain.N Engl Med 2001; 344: 363-370.
2. Borenstein DG. Epidemiology, etiology, diagnostic evaluation, and treatment of low back pain. Curr Opin Rheumatol 1997;9:144-50.
3. Croft PR, Macfarlane GJ, Papageorgiu AC, et al. Outcome of low back pain in general practice: a prospective study. BMJ 1998; 316 (7141): 1356-1359.
4. Von Korff M, Saunders K. The course of back pain in primary care. Spine 1996; 21 (24): 2833-2837.
5. Frank A. Low back pain. BMJ 1993; 306:901-906.
6. Deyo RA. Conservative therapy for low back pain. Distinguishing useful from useless therapy. JAMA 1983; 9:1057-1062.
7. Koes BW, Scholten JPM, Mens JMA, BouteraLM. Ann Rheum Dis 1997; 56:214-223.
8. Griffin G, Tudiver F, Grant WD. Do NSAIDs help in acute or chronic low back pain?
Am Fam Physician. 2002; Apr 1;65(7):1319-21.
9. Silversein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal tixicity with celecoxib vs. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. (The CLASS study). JAMA-Express 2000; 284:1-189.
10. Bombardier C, Laine A, Reicin A, et al. For the VIGOR Study Group: Comparison of upper garstrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. NEJM 2000; 343: 1520-1529.
11. ACR Subcommitee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and the knee: 2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43:1905-1915.
12. Warner TD, Michell JA.Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J. 2004 May;18(7):790-804.
13. Lanas A. Clinical experience with cyclooxygenase-2 inhibitors. Rheumatology (Oxford). 2002 Apr;41 Supp 1:16-22; discussion 35-42.
14. Hawkey CJ, Skelly MM. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors. Curr Pharm Des. 2002;8(12):1077-89.
15. Teoh NC, Farrel GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liver Dis. 2003 May;7(2):401-13.
16. Eras J, Perazella MA. NSAIDs and the kidney revisited: are selective cyclooxygenase-2 inhibitors safe? Am J Med Sci 2001; 321 (3): 181-190.
17. Whelton A, Fort JG, Puma JA, et al. Cyclooxygenase-2--specific inhibitors and cardiorenal function: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoarthritis patients. Am J Ther. 2001 Mar-Apr;8(2):85-95.
18. Whelton A, White JB, Bello AE, et al. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients > or =65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis. Am J Cardiol. 2002 Nov 1;90(9):959-63.
19. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954-959.
20. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004;109:2068- 2073
21. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Emgl J Med 2005; 352:1092-1102.
22. Merck withdraws Vioxx; FDA issues public health advisory. FDA Consum 2004 Nov-Dec;38(6):11.
23. FDA announces changes affecting the marketing of non-steroidal anti-inflammatory drugs. FDA Consum 2005 May-Jun;39(3):7.
24. Solomon DH, Avorn J. Coxibs, science, and the public trust. Arch Intern Med. 2005 Jan 24;165(2):158-60.
25. Maetzel A, Krahn M, Naglie G. The cost effectiveness of rofecoxib and celecoxib in patients with osteoarthritis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;49:283-292.
26. Rose P, Steinhauser C.Comparison of Lornoxicam and Rofecoxib in Patients with Activated Osteoarthritis (COLOR Study) Clin Drog Invest 2004 (4); 227-236.
